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Nefrología
Vol. 3 Nº 1 Año 2010
Vol. 3 Nº 1 Año 2010
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NefroPlus 2010;3:28-38
| doi: 10.3265/NefroPlus.pre2010.Jun.10472
| doi: 10.3265/NefroPlus.pre2010.Jun.10472
Tratamiento de las vasculitis ANCA positivas
a Servicio de Nefrología, Hospital Universtari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España,
E-mail: jaradelrey@gmail.com
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Ajustes de ciclofosfamida según edad y función renal
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Ajustes de ciclofosfamida según edad y función renal
Dosis de ciclofosfamida-prednisona. Ensayos CYCLOPS y MEPEX
Resultados de micofenolato mofetil para el mantenimiento de la remisión
Resultados de micofenolato mofetil en inducción de la remisión
Rituximab para el tratamiento de las formas refractariasResumen
La granulomatosis de Wegener, la
poliangeítis microscópica, la vasculitis limitada al riñón y el síndrome
de Churg-Strauss son vasculitis ANCA positivas e incluidas dentro de
las vasculitis de pequeño vaso. El tratamiento de estas entidades se ha
estandarizado durante la última década, fundamentalmente como
consecuencia de la aportación de los ensayos clínicos promovidos por el
grupo EUVAS. De forma resumida, el tratamiento de las formas
generalizadas incluye la fase de inducción de la remisión y
posteriormente el mantenimiento de ésta. El tratamiento de inducción de
la remisión es distinto en función de la gravedad de la enfermedad. Así,
para las formas que comienzan con creatinina <500 mmol/l, el
tratamiento de elección son los bolos de ciclofosfamida y la prednisona.
En cambio, para las formas más severas o con hemorragia pulmonar, el
tratamiento de elección incluye la ciclofosfamida oral y la prednisona
junto con la plasmaféresis. En ambos casos se efectuarán los pertinentes
ajustes de inmunodepresores en función de la edad y la función renal
con el fin de minimizar los efectos secundarios. Una vez conseguida la
remisión, el tratamiento de mantenimiento con el que hay más experiencia
es la combinación de azatioprina y dosis bajas de corticoides. En el
artículo se presentan alternativas a este esquema basadas en nuevos
inmunodepresores, así como el tratamiento de las formas refractarias.
poliangeítis microscópica, la vasculitis limitada al riñón y el síndrome
de Churg-Strauss son vasculitis ANCA positivas e incluidas dentro de
las vasculitis de pequeño vaso. El tratamiento de estas entidades se ha
estandarizado durante la última década, fundamentalmente como
consecuencia de la aportación de los ensayos clínicos promovidos por el
grupo EUVAS. De forma resumida, el tratamiento de las formas
generalizadas incluye la fase de inducción de la remisión y
posteriormente el mantenimiento de ésta. El tratamiento de inducción de
la remisión es distinto en función de la gravedad de la enfermedad. Así,
para las formas que comienzan con creatinina <500 mmol/l, el
tratamiento de elección son los bolos de ciclofosfamida y la prednisona.
En cambio, para las formas más severas o con hemorragia pulmonar, el
tratamiento de elección incluye la ciclofosfamida oral y la prednisona
junto con la plasmaféresis. En ambos casos se efectuarán los pertinentes
ajustes de inmunodepresores en función de la edad y la función renal
con el fin de minimizar los efectos secundarios. Una vez conseguida la
remisión, el tratamiento de mantenimiento con el que hay más experiencia
es la combinación de azatioprina y dosis bajas de corticoides. En el
artículo se presentan alternativas a este esquema basadas en nuevos
inmunodepresores, así como el tratamiento de las formas refractarias.
Abstract
Key words:
Palabras Clave: Ensayos clínicos, Tratamiento, ANCA, Vasculitis
INTRODUCCIÓN
Las
vasculitis asociadas a anticuerpos frente al citoplasma de los
neutrófilos (ANCA) incluyen la poliangeítis microscópica, la
granulomatosis de Wegener, la enfermedad de Churg-Strauss y las formas
de vasculitis limitadas al riñón. En la clasificación de Chapel-Hill,
estas enfermedades están incluidas como vasculitis de pequeño vaso, si
bien en ocasiones pueden afectar a vasos de mediano calibre1.
Su incidencia en la población es muy baja y se cifra en 2,4 casos por
millón de habitantes en el caso de la enfermedad de Churg- Strauss, 3,6
casos por millón en la poliangeítis microscópica y 10 casos en la
granulomatosis de Wegener2,3. Como
es sabido, en España, como en todo el sur de Europa, la incidencia de
la poliangeítis microscópica es superior a la de la granulomatosis de
Wegener, por razones que aún se desconocen.
vasculitis asociadas a anticuerpos frente al citoplasma de los
neutrófilos (ANCA) incluyen la poliangeítis microscópica, la
granulomatosis de Wegener, la enfermedad de Churg-Strauss y las formas
de vasculitis limitadas al riñón. En la clasificación de Chapel-Hill,
estas enfermedades están incluidas como vasculitis de pequeño vaso, si
bien en ocasiones pueden afectar a vasos de mediano calibre1.
Su incidencia en la población es muy baja y se cifra en 2,4 casos por
millón de habitantes en el caso de la enfermedad de Churg- Strauss, 3,6
casos por millón en la poliangeítis microscópica y 10 casos en la
granulomatosis de Wegener2,3. Como
es sabido, en España, como en todo el sur de Europa, la incidencia de
la poliangeítis microscópica es superior a la de la granulomatosis de
Wegener, por razones que aún se desconocen.
Desde
el punto de vista clínico, todas estas entidades cursan en el riñón con
una glomerulonefritis necrosante pauciinmune con proliferación
extracapilar, siendo también frecuente la aparición de afectación
pulmonar en forma de hemorragia pulmonar1.
Como se trata de vasculitis sistémicas, se puede observar afectación en
prácticamente todos los órganos, hecho que ocurre en distintos
porcentajes en función del subtipo de vasculitis.
el punto de vista clínico, todas estas entidades cursan en el riñón con
una glomerulonefritis necrosante pauciinmune con proliferación
extracapilar, siendo también frecuente la aparición de afectación
pulmonar en forma de hemorragia pulmonar1.
Como se trata de vasculitis sistémicas, se puede observar afectación en
prácticamente todos los órganos, hecho que ocurre en distintos
porcentajes en función del subtipo de vasculitis.
Como
factor diferencial, el síndrome de Churg-Strauss es una forma de
vasculitis caracterizada por una inflamación granulomatosa rica en
eosinófilos del tracto respiratorio que cursa habitualmente con asma y
eosinofilia periférica.
factor diferencial, el síndrome de Churg-Strauss es una forma de
vasculitis caracterizada por una inflamación granulomatosa rica en
eosinófilos del tracto respiratorio que cursa habitualmente con asma y
eosinofilia periférica.
Desde el punto
de vista diagnóstico, se considera fundamental la consecución de tejido
que permita el diagnóstico histológico, así como la determinación de
ANCA por inmunofluorescencia y ELISA. La sensibilidad y especificidad
diagnóstica de estos anticuerpos para estas enfermedades es alta,
relacionándose fundamentalmente los p-ANCA con especificidad MPO con la
poliangeítis microscópica y los c-ANCA con especificidad PR3 con la
granulomatosis de Wegener4,5.
de vista diagnóstico, se considera fundamental la consecución de tejido
que permita el diagnóstico histológico, así como la determinación de
ANCA por inmunofluorescencia y ELISA. La sensibilidad y especificidad
diagnóstica de estos anticuerpos para estas enfermedades es alta,
relacionándose fundamentalmente los p-ANCA con especificidad MPO con la
poliangeítis microscópica y los c-ANCA con especificidad PR3 con la
granulomatosis de Wegener4,5.
Hasta
el inicio del tratamiento con corticoides, la mortalidad de los
pacientes con vasculitis sistémicas era aproximadamente del 80-90% al
año de seguimiento. Desde la introducción de las nuevas formas de
tratamiento que incluyen la ciclofosfamida y los corticoides, y que
serán objeto de revisión detallada en este artículo, la mortalidad ha
bajado de forma muy importante y se ha situado alrededor del 20-25% a 5
años de seguimiento, pero la morbilidad se ha convertido en un fenómeno
muy frecuente (50%) y preocupante. Los dos principales determinantes de
mal pronóstico son la edad avanzada y la función renal muy deteriorada
en el momento del diagnóstico6.
Antes de iniciar el bloque destinado al análisis del tratamiento de las
vasculitis de pequeño vaso, es importante profundizar en distintos
conceptos, como son los instrumentos clínicos de valoración de la
actividad vasculítica y los marcadores serológicos de actividad, que
ayudarán a discernir entre una vasculitis activa y una inactiva.
el inicio del tratamiento con corticoides, la mortalidad de los
pacientes con vasculitis sistémicas era aproximadamente del 80-90% al
año de seguimiento. Desde la introducción de las nuevas formas de
tratamiento que incluyen la ciclofosfamida y los corticoides, y que
serán objeto de revisión detallada en este artículo, la mortalidad ha
bajado de forma muy importante y se ha situado alrededor del 20-25% a 5
años de seguimiento, pero la morbilidad se ha convertido en un fenómeno
muy frecuente (50%) y preocupante. Los dos principales determinantes de
mal pronóstico son la edad avanzada y la función renal muy deteriorada
en el momento del diagnóstico6.
Antes de iniciar el bloque destinado al análisis del tratamiento de las
vasculitis de pequeño vaso, es importante profundizar en distintos
conceptos, como son los instrumentos clínicos de valoración de la
actividad vasculítica y los marcadores serológicos de actividad, que
ayudarán a discernir entre una vasculitis activa y una inactiva.
La
categoría de enfermedad sistémica hace que la valoración de los
síntomas y signos sea compleja, numerosa y subjetiva. Además, las
personas con vasculitis tienen recaídas frecuentes y, en conjunto, se
hace difícil considerar la clínica de las vasculitis de manera
homogénea. En consecuencia, aparece la necesidad de establecer un método
fiable y fácil de entender en lo que se refiere a la valoración
clínica. Así nació el llamado BVAS (Birmingham Vasculitis Activity
Score). Este método puntúa numéricamente los síntomas de 9 órganos o
sistemas pudiendo obtener una puntuación máxima de 63 puntos. Se
considera que un paciente está en remisión cuando la puntuación de sus
síntomas en el BVAS no supera los 5 puntos. Dada la baja incidencia y
prevalencia de la enfermedad, este índice es de vital importancia para
valorar de forma uniforme a los pacientes y los resultados de los
tratamientos entre distintos trabajos. Una alta puntuación inicial está
asociada a un alto riesgo de mortalidad7.
categoría de enfermedad sistémica hace que la valoración de los
síntomas y signos sea compleja, numerosa y subjetiva. Además, las
personas con vasculitis tienen recaídas frecuentes y, en conjunto, se
hace difícil considerar la clínica de las vasculitis de manera
homogénea. En consecuencia, aparece la necesidad de establecer un método
fiable y fácil de entender en lo que se refiere a la valoración
clínica. Así nació el llamado BVAS (Birmingham Vasculitis Activity
Score). Este método puntúa numéricamente los síntomas de 9 órganos o
sistemas pudiendo obtener una puntuación máxima de 63 puntos. Se
considera que un paciente está en remisión cuando la puntuación de sus
síntomas en el BVAS no supera los 5 puntos. Dada la baja incidencia y
prevalencia de la enfermedad, este índice es de vital importancia para
valorar de forma uniforme a los pacientes y los resultados de los
tratamientos entre distintos trabajos. Una alta puntuación inicial está
asociada a un alto riesgo de mortalidad7.
En
el laboratorio, se sabe que la PCR es un marcador ampliamente utilizado
en la monitorización de la actividad clínica de los pacientes con
granulomatosis de Wegener y poliangeítis microscópica8,9, y que se correlaciona razonablemente bien con el BVAS7.
Los niveles de esta proteína son altos durante la fase de actividad y
disminuyen hasta normalizarse en un período de entre 10- 20 días una vez
iniciado el tratamiento inmunodepresor. También se ha demostrado que
este marcador sube en las recaídas, si bien no las precede ni es útil
para diferenciar entre actividad vasculítica e infección o inflamación
por otra causa. A pesar de las dudas sobre la utilidad de su uso, los
otros marcadores de actividad son los p-ANCA anti-MPO y los c-ANCA
anti-PR3. Estos anticuerpos han demostrado que tienen una buena
correlación con la actividad clínica, siendo positivos en el momento del
diagnóstico y mayoritariamente negativos a los 3-6 meses de la remisión
clínica. Cabe considerar que la elevación de ANCA o su mantenimiento a
títulos altos es un signo de alarma que hay que tener muy en cuenta,
valorado conjuntamente con la clínica y la PCR. En cambio, en los
pacientes asintomáticos con PCR normal y ANCA negativos la recaída es
excepcional10,11.
el laboratorio, se sabe que la PCR es un marcador ampliamente utilizado
en la monitorización de la actividad clínica de los pacientes con
granulomatosis de Wegener y poliangeítis microscópica8,9, y que se correlaciona razonablemente bien con el BVAS7.
Los niveles de esta proteína son altos durante la fase de actividad y
disminuyen hasta normalizarse en un período de entre 10- 20 días una vez
iniciado el tratamiento inmunodepresor. También se ha demostrado que
este marcador sube en las recaídas, si bien no las precede ni es útil
para diferenciar entre actividad vasculítica e infección o inflamación
por otra causa. A pesar de las dudas sobre la utilidad de su uso, los
otros marcadores de actividad son los p-ANCA anti-MPO y los c-ANCA
anti-PR3. Estos anticuerpos han demostrado que tienen una buena
correlación con la actividad clínica, siendo positivos en el momento del
diagnóstico y mayoritariamente negativos a los 3-6 meses de la remisión
clínica. Cabe considerar que la elevación de ANCA o su mantenimiento a
títulos altos es un signo de alarma que hay que tener muy en cuenta,
valorado conjuntamente con la clínica y la PCR. En cambio, en los
pacientes asintomáticos con PCR normal y ANCA negativos la recaída es
excepcional10,11.
TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS ANCA POSITIVAS
El
esquema de tratamiento de las vasculitis de pequeño vaso ANCA positivas
hoy en día se subdivide en función del estadio de la enfermedad y de la
gravedad de ésta. Así, de forma esquemática, cabe decir que, respecto
al estadio, el tratamiento se divide en fase de inducción de la remisión
y fase de mantenimiento de ésta. Respecto a la gravedad de la
enfermedad, se divide en tratamiento de las formas localizadas y de las
formas sistémicas. Entre estas últimas destacan las formas tempranas,
las formas con afectación renal y creatinina <500 mmol/l, las formas
con afectación renal muy severa (creatinina >500 mmol/l) o con
hemorragia pulmonar importante y, finalmente, el tratamiento de las
formas refractarias.
esquema de tratamiento de las vasculitis de pequeño vaso ANCA positivas
hoy en día se subdivide en función del estadio de la enfermedad y de la
gravedad de ésta. Así, de forma esquemática, cabe decir que, respecto
al estadio, el tratamiento se divide en fase de inducción de la remisión
y fase de mantenimiento de ésta. Respecto a la gravedad de la
enfermedad, se divide en tratamiento de las formas localizadas y de las
formas sistémicas. Entre estas últimas destacan las formas tempranas,
las formas con afectación renal y creatinina <500 mmol/l, las formas
con afectación renal muy severa (creatinina >500 mmol/l) o con
hemorragia pulmonar importante y, finalmente, el tratamiento de las
formas refractarias.
Generalidades
El
primer aspecto importante que se debe considerar es que la gran mayoría
de estudios sobre tratamiento de vasculitis ANCA positivas incluyen
conjuntamente a pacientes con poliangeítis microscópicas, granulomatosis
de Wegener y formas de vasculitis limitadas al riñón. Así, a pesar de
que entre estas entidades existen factores clínicos diferenciales
claros, como el hecho de que los pacientes con granulomatosis de Wegener
o vasculitis asociadas a ANCA tienen claramente más recaídas que los
afectados de poliangeítis (según la experiencia propia, el doble), el
tratamiento definido para todas ellas es el mismo.
primer aspecto importante que se debe considerar es que la gran mayoría
de estudios sobre tratamiento de vasculitis ANCA positivas incluyen
conjuntamente a pacientes con poliangeítis microscópicas, granulomatosis
de Wegener y formas de vasculitis limitadas al riñón. Así, a pesar de
que entre estas entidades existen factores clínicos diferenciales
claros, como el hecho de que los pacientes con granulomatosis de Wegener
o vasculitis asociadas a ANCA tienen claramente más recaídas que los
afectados de poliangeítis (según la experiencia propia, el doble), el
tratamiento definido para todas ellas es el mismo.
Clásicamente,
el tratamiento estándar de este grupo de enfermedades ha incluido la
ciclofosfamida y la prednisona después de demostrarse que los
corticoides solos tenían unos índices de remisión más bajos que la
combinación (55% frente al 90%) y unos porcentajes de recaídas y
mortalidad francamente superiores. El principal problema de esta
combinación de fármacos es la alta morbilidad que conlleva a nivel
infeccioso, neoplásico, endocrino y ovárico12.
Durante muchos años, la forma escogida para la administración de la
ciclofosfamida ha sido la vía oral, que conseguía índices de remisión
próximos al 90% a los pocos meses de iniciado el tratamiento. A partir
de la segunda mitad de la década de 1990, y siguiendo la política usada
en el lupus eritematoso sistémico (LES), se empezó a valorar la
utilización de la ciclofosfamida en bolo con la intención de minimizar
los efectos secundarios debidos a una reducción del 75% de la dosis del
citado citostático. El año 2001, un primer metaanálisis demostró que
esta modalidad de tratamiento tenía unos resultados parecidos en cuanto a
mortalidad o evolución hacia la insuficiencia renal crónica (IRC), con
menos incidencia de leucopenia (OR [odds ratio] 0,36) y menos episodios infecciosos relacionados (OR 0,45) que con la forma de administración oral14.
Quedaban aún muchos interrogantes para averiguar respecto a la forma de
utilización de la ciclofosfamida, dado que las pautas de tratamiento
eran muy distintas en los diferentes trabajos analizados, no se disponía
de datos claros respecto a índices de remisiones ni recaídas de ambas
modalidades de tratamiento, y porque tampoco se conocía si esta forma de
tratamiento era útil para el conjunto de vasculitis de pequeño vaso o
sólo para algunas formas leves. A partir de estas fechas y en el seno
del grupo europeo para el estudio de las vasculitis (EUVAS), se han
desarrollado distintos ensayos clínicos a gran escala que han permitido
disponer de evidencias sobre el tratamiento de estas entidades en sus
diferentes grados de severidad.
el tratamiento estándar de este grupo de enfermedades ha incluido la
ciclofosfamida y la prednisona después de demostrarse que los
corticoides solos tenían unos índices de remisión más bajos que la
combinación (55% frente al 90%) y unos porcentajes de recaídas y
mortalidad francamente superiores. El principal problema de esta
combinación de fármacos es la alta morbilidad que conlleva a nivel
infeccioso, neoplásico, endocrino y ovárico12.
Durante muchos años, la forma escogida para la administración de la
ciclofosfamida ha sido la vía oral, que conseguía índices de remisión
próximos al 90% a los pocos meses de iniciado el tratamiento. A partir
de la segunda mitad de la década de 1990, y siguiendo la política usada
en el lupus eritematoso sistémico (LES), se empezó a valorar la
utilización de la ciclofosfamida en bolo con la intención de minimizar
los efectos secundarios debidos a una reducción del 75% de la dosis del
citado citostático. El año 2001, un primer metaanálisis demostró que
esta modalidad de tratamiento tenía unos resultados parecidos en cuanto a
mortalidad o evolución hacia la insuficiencia renal crónica (IRC), con
menos incidencia de leucopenia (OR [odds ratio] 0,36) y menos episodios infecciosos relacionados (OR 0,45) que con la forma de administración oral14.
Quedaban aún muchos interrogantes para averiguar respecto a la forma de
utilización de la ciclofosfamida, dado que las pautas de tratamiento
eran muy distintas en los diferentes trabajos analizados, no se disponía
de datos claros respecto a índices de remisiones ni recaídas de ambas
modalidades de tratamiento, y porque tampoco se conocía si esta forma de
tratamiento era útil para el conjunto de vasculitis de pequeño vaso o
sólo para algunas formas leves. A partir de estas fechas y en el seno
del grupo europeo para el estudio de las vasculitis (EUVAS), se han
desarrollado distintos ensayos clínicos a gran escala que han permitido
disponer de evidencias sobre el tratamiento de estas entidades en sus
diferentes grados de severidad.
Tratamiento de las formas de vasculitis de pequeño vaso localizadas
Definición
Se
considera una forma de vasculitis localizada aquella en la que los
síntomas están restringidos al tracto respiratorio superior y/o inferior
sin síntomas sistémicos o constitucionales asociados.
considera una forma de vasculitis localizada aquella en la que los
síntomas están restringidos al tracto respiratorio superior y/o inferior
sin síntomas sistémicos o constitucionales asociados.
Inducción de la remisión
En
la década de 1980 se constató la utilidad del cotrimoxazol, solo o en
combinación con ciclofosfamida, en una serie corta de pacientes con
granulomatosis de Wegener, en la mayoría de ellos localizada15.
Posteriormente, otros estudios han evidenciado una respuesta favorable y
sostenida al cotrimoxazol en las formas de granulomatosis de Wegener
localizada. En concreto, 11 de 20 pacientes tuvieron una buena respuesta
con seis remisiones completas y cinco remisiones parciales16.
la década de 1980 se constató la utilidad del cotrimoxazol, solo o en
combinación con ciclofosfamida, en una serie corta de pacientes con
granulomatosis de Wegener, en la mayoría de ellos localizada15.
Posteriormente, otros estudios han evidenciado una respuesta favorable y
sostenida al cotrimoxazol en las formas de granulomatosis de Wegener
localizada. En concreto, 11 de 20 pacientes tuvieron una buena respuesta
con seis remisiones completas y cinco remisiones parciales16.
Mantenimiento de la remisión
Existe
poca bibliografía disponible sobre este particular. Un único ensayo
clínico aleatorizado publicado compara la utilización de cotrimoxazol
frente a placebo en el mantenimiento de la remisión después de utilizar
ciclofosfamida y prednisona en la inducción. Los resultados muestran una
reducción del 40 al 18% en el grupo tratado con cotrimoxazol respecto
al placebo, hecho no demostrado en pacientes con afectación renal o
pulmonar importante. Hay que destacar el bajo número de casos del ensayo
clínico, lo cual limita seriamente las conclusiones del estudio17.
poca bibliografía disponible sobre este particular. Un único ensayo
clínico aleatorizado publicado compara la utilización de cotrimoxazol
frente a placebo en el mantenimiento de la remisión después de utilizar
ciclofosfamida y prednisona en la inducción. Los resultados muestran una
reducción del 40 al 18% en el grupo tratado con cotrimoxazol respecto
al placebo, hecho no demostrado en pacientes con afectación renal o
pulmonar importante. Hay que destacar el bajo número de casos del ensayo
clínico, lo cual limita seriamente las conclusiones del estudio17.
Enfermedad sistémica precoz (Early Systemic Disease)
Definición
El
grupo EUVAS definió como Early Systemic Disease a aquellos pacientes
con granulomatosis de Wegener localizada, con síntomas constitucionales,
o con una granulomatosis de Wegener multifocal o una poliangeítis
microscópica sin afectación orgánica vital. Así, se admite una
afectación renal con creatinina <1,7 mg/dl o afectación respiratoria
siempre que la presión parcial de oxígeno (pO2) sea superior a 70 mmHg y la DLCO (capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono) sea superior al 70%.
grupo EUVAS definió como Early Systemic Disease a aquellos pacientes
con granulomatosis de Wegener localizada, con síntomas constitucionales,
o con una granulomatosis de Wegener multifocal o una poliangeítis
microscópica sin afectación orgánica vital. Así, se admite una
afectación renal con creatinina <1,7 mg/dl o afectación respiratoria
siempre que la presión parcial de oxígeno (pO2) sea superior a 70 mmHg y la DLCO (capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono) sea superior al 70%.
Inducción de la remisión
La
pauta de tratamiento básica consta en intentar utilizar pautas menos
agresivas de inmunodepresión que las clásicas a base de ciclofosfamida
en dosis altas y prednisona, muchas de ellas basadas en el uso de
metotrexato. En los cuatro estudios prospectivos no controlados el
porcentaje de remisión con este fármaco oscila entre el 35 y el 75% en
función de la dosis de corticoides utilizada concomitantemente18- 20.
Con estos antecedentes, el grupo EUVAS diseñó un ensayo clínico
aleatorizado, llamado NORAM, en el que comparaba la seguridad y eficacia
del tratamiento con metotrexato y prednisona con una pauta clásica de
ciclofosfamida y prednisona en la inducción de la remisión (n = 100).
Los resultados del estudio constataron unos índices de remisión a 6
meses del grupo a metotrexato comparables a la pauta clásica (89,8
frente al 93%), si bien la respuesta al fármaco prueba fue más lenta que
con la ciclofosfamida en los pacientes con afectación pulmonar
relevante21. Otras pautas probadas
para este grupo de enfermos, como son el uso de anti-TNF añadidos al
tratamiento con metotrexato y corticoides, no han aportado buenos
resultados clínicos22.
pauta de tratamiento básica consta en intentar utilizar pautas menos
agresivas de inmunodepresión que las clásicas a base de ciclofosfamida
en dosis altas y prednisona, muchas de ellas basadas en el uso de
metotrexato. En los cuatro estudios prospectivos no controlados el
porcentaje de remisión con este fármaco oscila entre el 35 y el 75% en
función de la dosis de corticoides utilizada concomitantemente18- 20.
Con estos antecedentes, el grupo EUVAS diseñó un ensayo clínico
aleatorizado, llamado NORAM, en el que comparaba la seguridad y eficacia
del tratamiento con metotrexato y prednisona con una pauta clásica de
ciclofosfamida y prednisona en la inducción de la remisión (n = 100).
Los resultados del estudio constataron unos índices de remisión a 6
meses del grupo a metotrexato comparables a la pauta clásica (89,8
frente al 93%), si bien la respuesta al fármaco prueba fue más lenta que
con la ciclofosfamida en los pacientes con afectación pulmonar
relevante21. Otras pautas probadas
para este grupo de enfermos, como son el uso de anti-TNF añadidos al
tratamiento con metotrexato y corticoides, no han aportado buenos
resultados clínicos22.
Mantenimiento de la remisión
Los
datos existentes en la literatura científica también apoyan el uso de
metotrexato en el mantenimiento de la remisión de este grupo de enfermos
a pesar de que las tasas de recaída son altas (70% a los 18 meses de
seguimiento en el estudio NORAM21).
La comparación entre la estrategia de mantenimiento basada en
cotrimoxazol y metotrexato en dosis bajas (0,3 mg/kg semana) ha
demostrado la superioridad de este último. Como consecuencia del alto
índice de recaídas con la citada pauta, se considera fundamental
combinar el tratamiento con una vigilancia clínica estricta del paciente
para conseguir diagnosticar precozmente las recaídas en caso de que
aparezcan23.
datos existentes en la literatura científica también apoyan el uso de
metotrexato en el mantenimiento de la remisión de este grupo de enfermos
a pesar de que las tasas de recaída son altas (70% a los 18 meses de
seguimiento en el estudio NORAM21).
La comparación entre la estrategia de mantenimiento basada en
cotrimoxazol y metotrexato en dosis bajas (0,3 mg/kg semana) ha
demostrado la superioridad de este último. Como consecuencia del alto
índice de recaídas con la citada pauta, se considera fundamental
combinar el tratamiento con una vigilancia clínica estricta del paciente
para conseguir diagnosticar precozmente las recaídas en caso de que
aparezcan23.
Tratamiento de las formas sistémicas
A
raíz de los trabajos publicados por el grupo EUVAS, el tratamiento de
las vasculitis de pequeño vaso ANCA positivas se ha dividido, según la
gravedad de la afectación renal, entre aquellos pacientes que comienzan
con unos valores de creatinina <500 mmol/l (ensayo CYCLOPS) y
aquellos que lo hacen con creatinina >500 mmol/l (ensayo MEPEX). Para
cada una de estas situaciones se diseñó hace años un ensayo clínico
multicéntrico a nivel europeo cuyos resultados han permitido
estandarizar el tratamiento de las vasculitis con afectación renal.
raíz de los trabajos publicados por el grupo EUVAS, el tratamiento de
las vasculitis de pequeño vaso ANCA positivas se ha dividido, según la
gravedad de la afectación renal, entre aquellos pacientes que comienzan
con unos valores de creatinina <500 mmol/l (ensayo CYCLOPS) y
aquellos que lo hacen con creatinina >500 mmol/l (ensayo MEPEX). Para
cada una de estas situaciones se diseñó hace años un ensayo clínico
multicéntrico a nivel europeo cuyos resultados han permitido
estandarizar el tratamiento de las vasculitis con afectación renal.
Inducción de la remisión con creatinina <500 mmol/l
El ensayo CYCLOPS24
tenía como objetivo comparar la eficacia y la seguridad de una pauta de
inducción de la remisión basada en ciclofosfamida oral y corticoides
con otra pauta basada en los bolos de ciclofosfamida junto con la misma
dosis de corticoides. Uno de los grandes logros de los ensayos del grupo
EUVAS, independientemente de los resultados, ha sido definir una pauta
uniforme de tratamiento en los distintos grupos. Así, en la actualidad
existe un acuerdo generalizado sobre las pautas de corticoides que se
deben utilizar y sobre las modificaciones de dosis de ciclofosfamida
según edad y función renal, así como sobre los controles hematológicos
que habrá que realizar (véanse las tablas 1 [dosis de ciclofosfamida y
prednisona en el tratamiento de las vasculitis con creatinina <500
mmol/l] y 2 [reducción de dosis según función renal y edad para la
ciclofosfamida]).
tenía como objetivo comparar la eficacia y la seguridad de una pauta de
inducción de la remisión basada en ciclofosfamida oral y corticoides
con otra pauta basada en los bolos de ciclofosfamida junto con la misma
dosis de corticoides. Uno de los grandes logros de los ensayos del grupo
EUVAS, independientemente de los resultados, ha sido definir una pauta
uniforme de tratamiento en los distintos grupos. Así, en la actualidad
existe un acuerdo generalizado sobre las pautas de corticoides que se
deben utilizar y sobre las modificaciones de dosis de ciclofosfamida
según edad y función renal, así como sobre los controles hematológicos
que habrá que realizar (véanse las tablas 1 [dosis de ciclofosfamida y
prednisona en el tratamiento de las vasculitis con creatinina <500
mmol/l] y 2 [reducción de dosis según función renal y edad para la
ciclofosfamida]).
Los resultados del
citado estudio (n = 149) pusieron de manifiesto que no existían
diferencias entre el porcentaje, el tiempo de consecución de la
remisión, ni la mortalidad entre ambos grupos pero, en cambio, el grupo
tratado con ciclofosfamida en bolo permitía reducir de 16 a 8 g la dosis
total de ciclofosfamida con una OR para leucopenia de 0,4. Previamente a
la publicación de este trabajo, un metaanálisis ya parecía entrever los
buenos resultados de la ciclofosfamida administrada en forma de pulsos,
con la salvedad de un discreto incremento de las recaídas14.
citado estudio (n = 149) pusieron de manifiesto que no existían
diferencias entre el porcentaje, el tiempo de consecución de la
remisión, ni la mortalidad entre ambos grupos pero, en cambio, el grupo
tratado con ciclofosfamida en bolo permitía reducir de 16 a 8 g la dosis
total de ciclofosfamida con una OR para leucopenia de 0,4. Previamente a
la publicación de este trabajo, un metaanálisis ya parecía entrever los
buenos resultados de la ciclofosfamida administrada en forma de pulsos,
con la salvedad de un discreto incremento de las recaídas14.
Inducción de la remisión con creatinina >500 mmol/l
Los
pacientes con afectación renal severa que cursan con insuficiencia
rápidamente progresiva, especialmente aquellos en los que coexiste una
hemorragia pulmonar severa con insuficiencia respiratoria, tienen mal
pronóstico vital a corto plazo y un alto índice de secuelas (diálisis) o
complicaciones. La pauta de tratamiento empleada es muy agresiva y
combina la ciclofosfamida por vía oral con los bolos de
metilprednisolona en dosis altas. Además, desde hace muchos años se
sugiere que es beneficioso añadir a la citada terapia la plasmaféresis
en casos con insuficiencia renal severa y hemorragia alveolar, con la
intención de disminuir la cantidad de ANCA circulante y mejorar la
supervivencia renal25,26. Para
confirmar esta hipótesis, se decidió realizar el ensayo MEPEX (n = 151),
que comparaba la eficacia y la seguridad en la inducción de la remisión
de una pauta de ciclofosfamida oral y 3 bolos de 15 mg/kg de
metilprednisolona con pauta descendente posterior de prednisona con una
pauta de ciclofosfamida y prednisona estándar junto con 7 sesiones de
plasmaféresis en 15 días. Los resultados demostraron que la pauta con
plasmaféresis es igualmente segura y permite un mayor índice de
recuperación de la función renal y disminución de las necesidades de
tratamiento sustitutivo a un año de seguimiento. Cabe destacar que la
mortalidad a un año del ensayo fue del 25%27.
pacientes con afectación renal severa que cursan con insuficiencia
rápidamente progresiva, especialmente aquellos en los que coexiste una
hemorragia pulmonar severa con insuficiencia respiratoria, tienen mal
pronóstico vital a corto plazo y un alto índice de secuelas (diálisis) o
complicaciones. La pauta de tratamiento empleada es muy agresiva y
combina la ciclofosfamida por vía oral con los bolos de
metilprednisolona en dosis altas. Además, desde hace muchos años se
sugiere que es beneficioso añadir a la citada terapia la plasmaféresis
en casos con insuficiencia renal severa y hemorragia alveolar, con la
intención de disminuir la cantidad de ANCA circulante y mejorar la
supervivencia renal25,26. Para
confirmar esta hipótesis, se decidió realizar el ensayo MEPEX (n = 151),
que comparaba la eficacia y la seguridad en la inducción de la remisión
de una pauta de ciclofosfamida oral y 3 bolos de 15 mg/kg de
metilprednisolona con pauta descendente posterior de prednisona con una
pauta de ciclofosfamida y prednisona estándar junto con 7 sesiones de
plasmaféresis en 15 días. Los resultados demostraron que la pauta con
plasmaféresis es igualmente segura y permite un mayor índice de
recuperación de la función renal y disminución de las necesidades de
tratamiento sustitutivo a un año de seguimiento. Cabe destacar que la
mortalidad a un año del ensayo fue del 25%27.
Mantenimiento de la remisión
A
diferencia de lo que ocurre con la inducción de la remisión, no existen
trabajos que diferencien la aproximación terapéutica del mantenimiento
de la remisión, en función del tratamiento de inducción utilizado o de
la gravedad inicial de la enfermedad. Es sabido que el porcentaje de
recaídas en estos enfermos es alto, especialmente en las vasculitis tipo
granulomatosis de Wegener o poliangeítis con ANCA anti-PR3. También es
conocido que las recaídas aumentan si el paso entre la fase de inducción
de la remisión y de mantenimiento ocurre aun con ANCA positivos o bien
cuando, pasados años de inactividad clínica, se retira toda la
medicación inmunodepresora.
diferencia de lo que ocurre con la inducción de la remisión, no existen
trabajos que diferencien la aproximación terapéutica del mantenimiento
de la remisión, en función del tratamiento de inducción utilizado o de
la gravedad inicial de la enfermedad. Es sabido que el porcentaje de
recaídas en estos enfermos es alto, especialmente en las vasculitis tipo
granulomatosis de Wegener o poliangeítis con ANCA anti-PR3. También es
conocido que las recaídas aumentan si el paso entre la fase de inducción
de la remisión y de mantenimiento ocurre aun con ANCA positivos o bien
cuando, pasados años de inactividad clínica, se retira toda la
medicación inmunodepresora.
Las
estrategias de mantenimiento de la remisión pasan indefectiblemente por
intentar ahorrar inmunodepresión y reducir la dosis acumulada de
ciclofosfamida y, en este sentido, el tratamiento con azatioprina está
ampliamente validado28. Otros tratamientos como el micofenolato mofetil o la leflunomida pueden ser considerados como alternativas.
estrategias de mantenimiento de la remisión pasan indefectiblemente por
intentar ahorrar inmunodepresión y reducir la dosis acumulada de
ciclofosfamida y, en este sentido, el tratamiento con azatioprina está
ampliamente validado28. Otros tratamientos como el micofenolato mofetil o la leflunomida pueden ser considerados como alternativas.
El
estudio CYCAZAREM (n = 158) (Randomized Trial of Cyclophosphamide vs
Azathioprine During Remission in ANCA-Positive Systemic Vasculitis)28
permitió comparar los resultados de ciclofosfamida con azatioprina para
el mantenimiento de la remisión. El resultado fue que la azatioprina es
tan eficaz como la ciclofosfamida en el mantenimiento de la remisión
(porcentaje de recaídas del 13,7% en el grupo tratado con ciclofosfamida
y del 15,5% en el grupo tratado con azatioprina), con menos efectos
secundarios (84 episodios en el grupo tratado con ciclofosfamida y 61 en
el grupo tratado con azatioprina). Recientemente ha aparecido un
trabajo en el que se compara azatioprina (2 mg/kg) con metotrexato (25
mg/semana) como tratamiento de mantenimiento de la remisión, y en el que
se comprueba que ambos grupos tienen un porcentaje similar de recaídas
(20%) y de efectos secundarios29.
estudio CYCAZAREM (n = 158) (Randomized Trial of Cyclophosphamide vs
Azathioprine During Remission in ANCA-Positive Systemic Vasculitis)28
permitió comparar los resultados de ciclofosfamida con azatioprina para
el mantenimiento de la remisión. El resultado fue que la azatioprina es
tan eficaz como la ciclofosfamida en el mantenimiento de la remisión
(porcentaje de recaídas del 13,7% en el grupo tratado con ciclofosfamida
y del 15,5% en el grupo tratado con azatioprina), con menos efectos
secundarios (84 episodios en el grupo tratado con ciclofosfamida y 61 en
el grupo tratado con azatioprina). Recientemente ha aparecido un
trabajo en el que se compara azatioprina (2 mg/kg) con metotrexato (25
mg/semana) como tratamiento de mantenimiento de la remisión, y en el que
se comprueba que ambos grupos tienen un porcentaje similar de recaídas
(20%) y de efectos secundarios29.
Con
el esquema de tratamiento establecido por el grupo EUVAS en sus
distintos protocolos, el pronóstico de las vasculitis ha mejorado
notablemente. El estudio a largo plazo de los pacientes españoles que
entraron en los citados estudios indica que la supervivencia a 9 años de
seguimiento de esta cohorte ha sido alta (65%). La mortalidad es más
importante durante los dos primeros años, y es mayor en los pacientes
del grupo con valores de creatinina >500 mmol/l (55%) que en el grupo
en el que estos valores son inferiores (30%). La morbilidad acumulada
también ha sido muy importante, por lo que hará falta buscar nuevas
estrategias de tratamiento que permitan reducir la mortalidad de los
pacientes más graves, las recaídas y la toxicidad farmacológica.
el esquema de tratamiento establecido por el grupo EUVAS en sus
distintos protocolos, el pronóstico de las vasculitis ha mejorado
notablemente. El estudio a largo plazo de los pacientes españoles que
entraron en los citados estudios indica que la supervivencia a 9 años de
seguimiento de esta cohorte ha sido alta (65%). La mortalidad es más
importante durante los dos primeros años, y es mayor en los pacientes
del grupo con valores de creatinina >500 mmol/l (55%) que en el grupo
en el que estos valores son inferiores (30%). La morbilidad acumulada
también ha sido muy importante, por lo que hará falta buscar nuevas
estrategias de tratamiento que permitan reducir la mortalidad de los
pacientes más graves, las recaídas y la toxicidad farmacológica.
Alternativas terapéuticas
Existen
distintos fármacos que en un futuro pueden tener un papel dentro del
esquema terapéutico de las vasculitis de pequeño vaso (micofenolato
mofetil, leflunomida, deoxispergualina, rituximab o inmunoglobulinas).
distintos fármacos que en un futuro pueden tener un papel dentro del
esquema terapéutico de las vasculitis de pequeño vaso (micofenolato
mofetil, leflunomida, deoxispergualina, rituximab o inmunoglobulinas).
Micofenolato mofetil
Uno
de los fármacos de nueva generación con el que se está adquiriendo
mayor experiencia es el micofenolato mofetil30-34, especialmente en la
fase de mantenimiento de la remisión como sustituto de la azatioprina,
con buenos resultados.
de los fármacos de nueva generación con el que se está adquiriendo
mayor experiencia es el micofenolato mofetil30-34, especialmente en la
fase de mantenimiento de la remisión como sustituto de la azatioprina,
con buenos resultados.
En la tabla 3 se
resumen los resultados de los trabajos realizados con micofenolato en
el mantenimiento de la remisión. Su utilización durante la fase de
inducción es más reciente, hay menos experiencia y se suele
circunscribir a pacientes con vasculitis sistémica con valores de
creatinina al diagnóstico <500 mmol/l resistentes al tratamiento
convencional, así como brotes de vasculitis en pacientes que ya han
recibido dosis altas de CF acumuladas. Existen muy pocos datos sobre el
tratamiento de inducción con micofenolato mofetil en primeros brotes.
Recientemente se ha publicado la experiencia de Hu et al.30
quienes comparan la eficacia del tratamiento con micofenolato mofetil
(n = 17) y ciclofosfamida en bolos (n = 18) en un grupo de pacientes con
vasculitis mayoritariamente ANCA anti-MPO positivas con afectación
renal (creatinina >1,8 mg/dl). Los resultados muestran unos índices
de RC del 77% en el grupo tratado con micofenolato y del 44% en el grupo
tratado con ciclofosfamida en bolo, así como una disminución muy
importante del BVAS a partir de los 3 meses. En las tablas 3 y 4 se resumen los resultados clínicos disponibles con este fármaco en la inducción de la remisión.
resumen los resultados de los trabajos realizados con micofenolato en
el mantenimiento de la remisión. Su utilización durante la fase de
inducción es más reciente, hay menos experiencia y se suele
circunscribir a pacientes con vasculitis sistémica con valores de
creatinina al diagnóstico <500 mmol/l resistentes al tratamiento
convencional, así como brotes de vasculitis en pacientes que ya han
recibido dosis altas de CF acumuladas. Existen muy pocos datos sobre el
tratamiento de inducción con micofenolato mofetil en primeros brotes.
Recientemente se ha publicado la experiencia de Hu et al.30
quienes comparan la eficacia del tratamiento con micofenolato mofetil
(n = 17) y ciclofosfamida en bolos (n = 18) en un grupo de pacientes con
vasculitis mayoritariamente ANCA anti-MPO positivas con afectación
renal (creatinina >1,8 mg/dl). Los resultados muestran unos índices
de RC del 77% en el grupo tratado con micofenolato y del 44% en el grupo
tratado con ciclofosfamida en bolo, así como una disminución muy
importante del BVAS a partir de los 3 meses. En las tablas 3 y 4 se resumen los resultados clínicos disponibles con este fármaco en la inducción de la remisión.
En resumen, según nuestra opinión, las posibles indicaciones actuales de este fármaco son las siguientes:
1. Resistencia a los tratamientos convencionales.
2. Intolerancia a los tratamientos de primera elección.
3. Dosis acumulada importante previa de ciclofosfamida que limite su nuevo uso en el caso de recidivas.
4.
Minimización de efectos secundarios de las pautas con ciclofosfamida,
azatioprina y esteroides (esterilidad, toxicidad medular, infecciones a
neoplasias).
Minimización de efectos secundarios de las pautas con ciclofosfamida,
azatioprina y esteroides (esterilidad, toxicidad medular, infecciones a
neoplasias).
Dado el posible potencial
de este fármaco, actualmente están en marcha dos ensayos clínicos
multicéntricos auspiciados por el grupo EUVAS; el primero compara la
eficacia y la seguridad de micofenolato mofetil frente a azatioprina en
el mantenimiento de la remisión, y el segundo compara ciclofosfamida y
micofenolato en la inducción de la remisión en pacientes con vasculitis
ANCA positivas sin hemorragia pulmonar ni insuficiencia renal avanzada.
de este fármaco, actualmente están en marcha dos ensayos clínicos
multicéntricos auspiciados por el grupo EUVAS; el primero compara la
eficacia y la seguridad de micofenolato mofetil frente a azatioprina en
el mantenimiento de la remisión, y el segundo compara ciclofosfamida y
micofenolato en la inducción de la remisión en pacientes con vasculitis
ANCA positivas sin hemorragia pulmonar ni insuficiencia renal avanzada.
Vasculitis refractarias
Aproximadamente,
un 10% de los pacientes con vasculitis ANCA positivos son refractarios
al tratamiento estándar. Existe muy poca experiencia en este campo, las
definiciones de «forma refractaria» no son homogéneas, y no hay ensayos
clínicos aleatorizados que permitan definir cuál es el tratamiento de
elección. En este escenario, clásicamente se había utilizado
ciclofosfamida en dosis altas (4 mg/kg) o la depleción de células T. Más
recientemente, el arsenal terapéutico se ha abierto considerablemente, y
se han probado fármacos como el micofenolato mofetil30-34, la deoxispergualina35, las inmunoglobulinas36, los anti-TNF y, especialmente el rituximab37-40. Respecto a la deoxispergualina35,
un trabajo indica que se rescatan el 70% de formas refractarias, entre
remisiones completas y parciales, y que las recaídas a los 18 meses de
seguimiento son de, aproximadamente, el 20%. Finalmente, en los últimos
años está aumentando la experiencia de añadir rituximab al tratamiento
convencional con resultados prometedores. Los resultados obtenidos con
este fármaco en formas refractarias se resumen en la tabla 5.
un 10% de los pacientes con vasculitis ANCA positivos son refractarios
al tratamiento estándar. Existe muy poca experiencia en este campo, las
definiciones de «forma refractaria» no son homogéneas, y no hay ensayos
clínicos aleatorizados que permitan definir cuál es el tratamiento de
elección. En este escenario, clásicamente se había utilizado
ciclofosfamida en dosis altas (4 mg/kg) o la depleción de células T. Más
recientemente, el arsenal terapéutico se ha abierto considerablemente, y
se han probado fármacos como el micofenolato mofetil30-34, la deoxispergualina35, las inmunoglobulinas36, los anti-TNF y, especialmente el rituximab37-40. Respecto a la deoxispergualina35,
un trabajo indica que se rescatan el 70% de formas refractarias, entre
remisiones completas y parciales, y que las recaídas a los 18 meses de
seguimiento son de, aproximadamente, el 20%. Finalmente, en los últimos
años está aumentando la experiencia de añadir rituximab al tratamiento
convencional con resultados prometedores. Los resultados obtenidos con
este fármaco en formas refractarias se resumen en la tabla 5.
Síndrome de Churg-Strauss
La
gran mayoría de estudios sobre el síndrome de Churg- Strauss los ha
desarrollado en Francia el grupo de estudio de vasculitis de este país41-44, que ha propuesto una puntuación (score) para
predecir el grupo de pacientes a los que es útil proporcionarles una
pauta más agresiva de inmunodepresión por ser los de mal pronóstico. El score incluye los siguientes factores: a) presencia de insuficiencia renal; b) proteinuria >1 g/día; c) aparición de sangrado digestivo, perforación intestinal o pancreatitis; d) afectación del sistema nervioso central, y e) miocardiopatía.
La presencia de más de un factor en un mismo paciente permite
considerarlo como de mal pronóstico. En este grupo de pacientes la
introducción temprana de ciclofosfamida añadida a los corticoides mejora
la supervivencia, no siendo así con la plasmaféresis.
gran mayoría de estudios sobre el síndrome de Churg- Strauss los ha
desarrollado en Francia el grupo de estudio de vasculitis de este país41-44, que ha propuesto una puntuación (score) para
predecir el grupo de pacientes a los que es útil proporcionarles una
pauta más agresiva de inmunodepresión por ser los de mal pronóstico. El score incluye los siguientes factores: a) presencia de insuficiencia renal; b) proteinuria >1 g/día; c) aparición de sangrado digestivo, perforación intestinal o pancreatitis; d) afectación del sistema nervioso central, y e) miocardiopatía.
La presencia de más de un factor en un mismo paciente permite
considerarlo como de mal pronóstico. En este grupo de pacientes la
introducción temprana de ciclofosfamida añadida a los corticoides mejora
la supervivencia, no siendo así con la plasmaféresis.
¿Cuándo debe curar el tratamiento de mantenimiento de la remisión? Desafortunadamente,
no existen estudios sobre la duración óptima del tratamiento
inmunodepresor en la fase de mantenimiento de la remisión, pero parece
probado que un mínimo de 12-18 meses son imprescindibles. A partir de
aquí, se cree adecuado plantearse parar la medicación inmunodepresora,
especialmente en casos de poliangeítis microscópica o vasculitis ANCA
anti-MPO (menos recaídas que en granulomatosis de Wegener o vasculitis
ANCAPR3 positivas) que estén asintomáticos, con una cifra de BVAS normal
y con reactantes de fase aguda y ANCA negativos. No se dispone de datos
sobre la utilidad de prolongar la inmunodepresión en dosis bajas entre
el segundo y el cuarto año de seguimiento pero está en marcha un ensayo
clínico del grupo EUVAS para responder a esta pregunta. A pesar de todas
estas precauciones, las recaídas de las vasculitis ANCA positivas sin
medicación son frecuentes, hecho que obliga en muchos casos a seguir
administrando dosis bajas de esteroides durante largos períodos o a
intensificar los controles clínicos y analíticos en caso de suspensión
completa.
no existen estudios sobre la duración óptima del tratamiento
inmunodepresor en la fase de mantenimiento de la remisión, pero parece
probado que un mínimo de 12-18 meses son imprescindibles. A partir de
aquí, se cree adecuado plantearse parar la medicación inmunodepresora,
especialmente en casos de poliangeítis microscópica o vasculitis ANCA
anti-MPO (menos recaídas que en granulomatosis de Wegener o vasculitis
ANCAPR3 positivas) que estén asintomáticos, con una cifra de BVAS normal
y con reactantes de fase aguda y ANCA negativos. No se dispone de datos
sobre la utilidad de prolongar la inmunodepresión en dosis bajas entre
el segundo y el cuarto año de seguimiento pero está en marcha un ensayo
clínico del grupo EUVAS para responder a esta pregunta. A pesar de todas
estas precauciones, las recaídas de las vasculitis ANCA positivas sin
medicación son frecuentes, hecho que obliga en muchos casos a seguir
administrando dosis bajas de esteroides durante largos períodos o a
intensificar los controles clínicos y analíticos en caso de suspensión
completa.
CONCLUSIONES
Las
vasculitis ANCA positivas son un grupo de vasculitis de pequeño vaso
que incluyen la granulomatosis de Wegener, la poliangeítis microscópica,
el síndrome de Churg-Strauss y las vasculitis limitadas al riñón. En
los últimos años el pronóstico vital de estas entidades ha mejorado
mucho, pero sigue existiendo una alta mortalidad entre las personas de
edad avanzada y los pacientes que inician el cuadro con una
insuficiencia renal avanzada. El esquema de tratamiento que ha permitido
dar este salto adelante en la evolución de las vasculitis ANCA
positivas se describe a continuación.
vasculitis ANCA positivas son un grupo de vasculitis de pequeño vaso
que incluyen la granulomatosis de Wegener, la poliangeítis microscópica,
el síndrome de Churg-Strauss y las vasculitis limitadas al riñón. En
los últimos años el pronóstico vital de estas entidades ha mejorado
mucho, pero sigue existiendo una alta mortalidad entre las personas de
edad avanzada y los pacientes que inician el cuadro con una
insuficiencia renal avanzada. El esquema de tratamiento que ha permitido
dar este salto adelante en la evolución de las vasculitis ANCA
positivas se describe a continuación.
Para
las formas localizadas, puede ser adecuado el tratamiento con
cotrimoxazol asociado o no a prednisona y para las formas llamadas early systemic el tratamiento de elección se considera el metotrexato junto con los corticoides.
las formas localizadas, puede ser adecuado el tratamiento con
cotrimoxazol asociado o no a prednisona y para las formas llamadas early systemic el tratamiento de elección se considera el metotrexato junto con los corticoides.
En
las formas sistémicas con afectación renal y valores de creatinina
<500 mmol/l, la mejor opción terapéutica son los bolos de
ciclofosfamida y corticoides para la inducción de la remisión, y
azatioprina y corticoides para el mantenimiento de ésta al menos hasta
los 2 años del diagnóstico.
las formas sistémicas con afectación renal y valores de creatinina
<500 mmol/l, la mejor opción terapéutica son los bolos de
ciclofosfamida y corticoides para la inducción de la remisión, y
azatioprina y corticoides para el mantenimiento de ésta al menos hasta
los 2 años del diagnóstico.
Para las
formas más severas con insuficiencia renal y valores de creatinina
>500 mmol/l, la plasmaféresis asociada a ciclofosfamida oral y
corticoides se considera la pauta más adecuada, superando la
plasmaféresis a los bolos de metilprednisolona en cuanto a supervivencia
renal a un año de seguimiento. Para el mantenimiento de la remisión, la
pauta más validada es la que incluye azatioprina y corticoides. Uno de
los problemas más importantes por resolver es la alta tasa de efectos
secundarios observados con estas pautas inmunodepresoras, así como el
momento de parar la inmunodepresión.
formas más severas con insuficiencia renal y valores de creatinina
>500 mmol/l, la plasmaféresis asociada a ciclofosfamida oral y
corticoides se considera la pauta más adecuada, superando la
plasmaféresis a los bolos de metilprednisolona en cuanto a supervivencia
renal a un año de seguimiento. Para el mantenimiento de la remisión, la
pauta más validada es la que incluye azatioprina y corticoides. Uno de
los problemas más importantes por resolver es la alta tasa de efectos
secundarios observados con estas pautas inmunodepresoras, así como el
momento de parar la inmunodepresión.
Como
alternativas a la pauta propuesta, especialmente en casos de efectos
secundarios o intolerancia a la ciclofosfamida o azatioprina, se dispone
de micofenolato mofetil. Están en marcha distintos ensayos clínicos que
comparan la pauta clásica con este fármaco.
alternativas a la pauta propuesta, especialmente en casos de efectos
secundarios o intolerancia a la ciclofosfamida o azatioprina, se dispone
de micofenolato mofetil. Están en marcha distintos ensayos clínicos que
comparan la pauta clásica con este fármaco.
Finalmente,
en aproximadamente un 10% de casos, el tratamiento anteriormente
descrito no es efectivo y se precisa rescate. Existe poca evidencia
sobre la mejor opción en estos casos, pero parece que rituximab puede
ser una buena opción.
en aproximadamente un 10% de casos, el tratamiento anteriormente
descrito no es efectivo y se precisa rescate. Existe poca evidencia
sobre la mejor opción en estos casos, pero parece que rituximab puede
ser una buena opción.
Recomendaciones para las formas localizadas
Para
la inducción y el mantenimiento de la remisión de esta forma de
vasculitis, poco frecuente en nuestro medio, la pauta sugerida es el uso
de cotrimoxazol junto con prednisona. Esta pauta tiene buenas tasas de
respuesta y pocos efectos secundarios.
la inducción y el mantenimiento de la remisión de esta forma de
vasculitis, poco frecuente en nuestro medio, la pauta sugerida es el uso
de cotrimoxazol junto con prednisona. Esta pauta tiene buenas tasas de
respuesta y pocos efectos secundarios.
Recomendaciones para las formas early systemic
Con
las evidencias disponibles, para la inducción de la remisión el
metotrexato y la prednisona se consideran la pauta de elección por
encima del uso de ciclofosfamida con prednisona. Para mantenimiento se
puede utilizar esta pauta, que se recomienda mantenerla al menos un año.
Cabe destacar que el uso de metotrexato está asociado a una tasa de
recaídas alta por lo que se recomienda una vigilancia clínica estricta
para evidenciar precozmente las recaídas.
las evidencias disponibles, para la inducción de la remisión el
metotrexato y la prednisona se consideran la pauta de elección por
encima del uso de ciclofosfamida con prednisona. Para mantenimiento se
puede utilizar esta pauta, que se recomienda mantenerla al menos un año.
Cabe destacar que el uso de metotrexato está asociado a una tasa de
recaídas alta por lo que se recomienda una vigilancia clínica estricta
para evidenciar precozmente las recaídas.
Recomendaciones para las formas sistémicas
Para
la inducción de la remisión de las formas con valores de creatinina
<500 mmol/l, el tratamiento validado son los pulsos de ciclofosfamida
(0,6 a 0,7g/m2) cada 3 semanas durante 3 meses asociado a prednisona.
Para las formas que comienzan con valores de creatinina >500 mmol/l
se usará como inducción de la remisión ciclofosfamida 2 mg/kg,
prednisona 1 mg/kg con pauta decreciente junto con 7 sesiones de
plasmaféresis en 14 días. La ciclofosfamida se ajustará según la edad y
la función renal. La dosis de prednisona se inicia a 1 mg/kg con
descenso progresivo hasta 10 mg a los 6 meses. Para el mantenimiento de
la remisión, la pauta más probada es el uso de azatioprina (1,5-2 mg/kg)
y corticoides en dosis bajas. A partir de los 2 años de seguimiento, se
puede plantear para la inmunodepresión dejar dosis bajas de prednisona,
especialmente en pacientes con vasculitis ANCA anti-MPO que mantienen
niveles de ANCA negativos y sin marcadores inflamatorios. En caso de
intolerancia al citado tratamiento, se puede usar micofenolato mofetil.
la inducción de la remisión de las formas con valores de creatinina
<500 mmol/l, el tratamiento validado son los pulsos de ciclofosfamida
(0,6 a 0,7g/m2) cada 3 semanas durante 3 meses asociado a prednisona.
Para las formas que comienzan con valores de creatinina >500 mmol/l
se usará como inducción de la remisión ciclofosfamida 2 mg/kg,
prednisona 1 mg/kg con pauta decreciente junto con 7 sesiones de
plasmaféresis en 14 días. La ciclofosfamida se ajustará según la edad y
la función renal. La dosis de prednisona se inicia a 1 mg/kg con
descenso progresivo hasta 10 mg a los 6 meses. Para el mantenimiento de
la remisión, la pauta más probada es el uso de azatioprina (1,5-2 mg/kg)
y corticoides en dosis bajas. A partir de los 2 años de seguimiento, se
puede plantear para la inmunodepresión dejar dosis bajas de prednisona,
especialmente en pacientes con vasculitis ANCA anti-MPO que mantienen
niveles de ANCA negativos y sin marcadores inflamatorios. En caso de
intolerancia al citado tratamiento, se puede usar micofenolato mofetil.
Recomendaciones para las formas refractarias
Para
las formas refractarias, que representan aproximadamente un 10%, no hay
acuerdo en el mejor tratamiento que se debe utilizar, pero una opción
interesante es añadir rituximab al tratamiento con ciclofosfamida y
prednisona.
las formas refractarias, que representan aproximadamente un 10%, no hay
acuerdo en el mejor tratamiento que se debe utilizar, pero una opción
interesante es añadir rituximab al tratamiento con ciclofosfamida y
prednisona.
Tabla 1. Ajustes de ciclofosfamida según edad y función renal
Tabla 2. Dosis de ciclofosfamida-prednisona. Ensayos CYCLOPS y MEPEX
Tabla 3. Resultados de micofenolato mofetil para el mantenimiento de la remisión
Tabla 4. Resultados de micofenolato mofetil en inducción de la remisión
Tabla 5. Rituximab para el tratamiento de las formas refractarias
Referencias Bibliográficas
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Jennette
JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al.
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consensus conference. Arhritis Rheum 1994;37:187-92. Clasificación y
definiciones de las distintas formas de vasculitis sistémicas.
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reporting of ANCA. Quality control guidelines, comments and
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