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versión impresa ISSN 0025-7680
Medicina (B. Aires) vol.73 no.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires abr. 2013
ARTÍCULO ORIGINAL
Vasculitis asociadas a anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos. Clínica y tratamiento
María Virginia Paolini, Juan Pablo Ruffino, Diego S. Fernández Romero
Unidad de Inmunología e Histocompatibilidad, Hospital Dr. Carlos G. Durand, Buenos Aires
Dirección Postal: Dra. María V. Paolini, Mendoza 2977, 1428 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54 -11) 4781-6446 e-mail: virpaolini@gmail.com
Fax: (54 -11) 4781-6446 e-mail: virpaolini@gmail.com
Resumen
Las vasculitis asociadas a anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos
(ANCA) comprenden a un grupo de enfermedades caracterizadas por la
inflamación de la pared de pequeños vasos. Analizamos las
características epidemiológicas y clínicas en una serie de 47 pacientes:
23 (49%) granulomatosis de Wegener (GW), 15 (32%) poliangeítis
microscópica (PAM) y nueve (19%) vasculitis limitada al riñón (VLR). La
edad media al inicio de los síntomas fue de 50.7 ± 14.9 años. La
manifestación clínica más frecuente fue el compromiso renal en 41 (87%)
pacientes, seguido por el pulmonar en 26 (55%) y el
otorrinolaringológico en 17 (36%). En 26 (55%) se asoció compromiso
renal y pulmonar. La forma clínica más frecuente fue la generalizada en
23 (49%), seguida por la grave en 18 (38%). El 89% presentaron
determinaciones de ANCA positivas. Cuatro (8%) no recibieron tratamiento
inmunosupresor de inicio. De los 43 que recibieron tratamiento de
inicio, 29 (67%) tuvieron remisión completa, con un tiempo de remisión
promedio de 35.3 meses. Once (26%) presentaron recaídas, diez (91%)
recaídas mayores y uno (9%) menor. Doce (28%) fallecieron, siete en
forma temprana y cinco durante la evolución de la enfermedad. Quince
(31%) evolucionaron a insuficiencia renal crónica. Los 26 pacientes en
seguimiento tuvieron respuesta al tratamiento y 20 (77%) de ellos
estaban en remisión al finalizar el estudio. Las vasculitis asociadas a
ANCA continúan siendo enfermedades de alta morbilidad y mortalidad, a
pesar de las mejorías logradas con los tratamientos inmunosupresores.
Las vasculitis asociadas a anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos
(ANCA) comprenden a un grupo de enfermedades caracterizadas por la
inflamación de la pared de pequeños vasos. Analizamos las
características epidemiológicas y clínicas en una serie de 47 pacientes:
23 (49%) granulomatosis de Wegener (GW), 15 (32%) poliangeítis
microscópica (PAM) y nueve (19%) vasculitis limitada al riñón (VLR). La
edad media al inicio de los síntomas fue de 50.7 ± 14.9 años. La
manifestación clínica más frecuente fue el compromiso renal en 41 (87%)
pacientes, seguido por el pulmonar en 26 (55%) y el
otorrinolaringológico en 17 (36%). En 26 (55%) se asoció compromiso
renal y pulmonar. La forma clínica más frecuente fue la generalizada en
23 (49%), seguida por la grave en 18 (38%). El 89% presentaron
determinaciones de ANCA positivas. Cuatro (8%) no recibieron tratamiento
inmunosupresor de inicio. De los 43 que recibieron tratamiento de
inicio, 29 (67%) tuvieron remisión completa, con un tiempo de remisión
promedio de 35.3 meses. Once (26%) presentaron recaídas, diez (91%)
recaídas mayores y uno (9%) menor. Doce (28%) fallecieron, siete en
forma temprana y cinco durante la evolución de la enfermedad. Quince
(31%) evolucionaron a insuficiencia renal crónica. Los 26 pacientes en
seguimiento tuvieron respuesta al tratamiento y 20 (77%) de ellos
estaban en remisión al finalizar el estudio. Las vasculitis asociadas a
ANCA continúan siendo enfermedades de alta morbilidad y mortalidad, a
pesar de las mejorías logradas con los tratamientos inmunosupresores.
Palabras clave: Vasculitis asociadas a ANCA; Granulomatosis de Wegener; Poliangeítis microscópica; Vasculitis limitada al riñón
Abstract
Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Clinical aspects and treatment.
Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) associated vasculitis,
comprise a group of diseases characterized by inflammation of the wall
of small vessels. We analyzed epidemiological and clinical
characteristics in a series of 47 patients, 23 (49%) with Wegener
granulomatosis (WG), 15 (32%) with microscopic polyangiitis (MPA) and
nine (19%) with renal limited vasculitis (RLV). The mean age at onset of
symptoms was 50.7 ± 14.9 years. The most frequent clinical
manifestation was renal involvement in 41 (87%), followed by pulmonary
manifestations in 26 (55%) and ENT involvement in 17 (36%). In 26 (55%)
it presented with simultaneous pulmonary and renal involvement. The most
frequent clinical category was the generalized form in 23 (49%),
followed by the severe form in 18 (38%). Eighty nine percent of patients
had positive ANCA test. Four (8%) received no immunosuppressive
treatment. Of the 43 patients who were treated, 29 (67%) achieved
complete remission with an average length of remission of 35.3 months.
Eleven (26%) had a relapse, ten (91%) had a major relapse and one had a
minor relapse. Twelve (28%) patients died, seven died early and five
late during the course of the disease. Fifteen (31%) progressed to
chronic renal failure. All 26 patients in follow-up had response to
treatment and 20 (77%) were in remission at the end of the study.
Despite the improvements achieved with immunosuppressive treatments,
morbidity and mortality rates in ANCA-associated vasculitis remain high.
Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Clinical aspects and treatment.
Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) associated vasculitis,
comprise a group of diseases characterized by inflammation of the wall
of small vessels. We analyzed epidemiological and clinical
characteristics in a series of 47 patients, 23 (49%) with Wegener
granulomatosis (WG), 15 (32%) with microscopic polyangiitis (MPA) and
nine (19%) with renal limited vasculitis (RLV). The mean age at onset of
symptoms was 50.7 ± 14.9 years. The most frequent clinical
manifestation was renal involvement in 41 (87%), followed by pulmonary
manifestations in 26 (55%) and ENT involvement in 17 (36%). In 26 (55%)
it presented with simultaneous pulmonary and renal involvement. The most
frequent clinical category was the generalized form in 23 (49%),
followed by the severe form in 18 (38%). Eighty nine percent of patients
had positive ANCA test. Four (8%) received no immunosuppressive
treatment. Of the 43 patients who were treated, 29 (67%) achieved
complete remission with an average length of remission of 35.3 months.
Eleven (26%) had a relapse, ten (91%) had a major relapse and one had a
minor relapse. Twelve (28%) patients died, seven died early and five
late during the course of the disease. Fifteen (31%) progressed to
chronic renal failure. All 26 patients in follow-up had response to
treatment and 20 (77%) were in remission at the end of the study.
Despite the improvements achieved with immunosuppressive treatments,
morbidity and mortality rates in ANCA-associated vasculitis remain high.
Key words: ANCA-associated vasculitis; Wegener granulomatosis; Microscopic polyangiitis; Renal limited vasculitis
Las
vasculitis asociadas a anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos
(ANCA) comprenden a la granulomatosis de Wegener (GW), la poliangeítis
microscópica (PAM), el síndrome de Churg-Strauss (SChS) y la
glomerulonefritis necrotizante pauci-inmune o vasculitis limitada al
riñón (VLR)1.
Se caracterizan por la inflamación y necrosis de la pared vascular de
pequeños vasos y todas comparten, con una prevalencia variable, la
presencia de ANCA. Aproximadamente el 90% de los pacientes tienen
autoanticuerpos contra la proteína mieloperoxidasa (MPO-ANCA) o contra
la enzima proteinasa-3 (PR3-ANCA)2.
Este grupo de entidades se considera la forma más común de vasculitis sistémica primaria de pequeños vasos en adultos3, 4.
La incidencia anual global de las vasculitis asociadas a ANCA, con
tendencia en aumento en los últimos años, es de 20 casos por 1 000 000
de habitantes, siendo de entre 2.1 a 15 en GW, 2.1 a 17.5 en PAM y 0.5 a
3.1 en SChS, mostrando variaciones geográficas e inter-étnicas. El pico de incidencia de las mismas se observa en el grupo etario de 55 a 74 años5.
Las vasculitis de pequeños vasos comparten características patogénicas y patológicas y pueden tener formas clínicas similares6-8.
Las manifestaciones clínicas son variadas, pudiendo limitarse solo al
riñón o comprometer la vía aérea superior, los pulmones, la piel y otros
órganos en diferentes combinaciones. El compromiso renal ocurre en el
70% de los pacientes y se suele manifestar como una glomerulonefritis
rápidamente progresiva. El compromiso pulmonar se observa en
aproximadamente la mitad de los pacientes y puede variar desde cuadros
clínicos con infiltrados pulmonares o nódulos hasta formas severas como
la hemorragia pulmonar2, 7, 8.
El tratamiento se basa principalmente en el uso de un esquema de inducción con glucocorticoides y ciclofosfamida9, 10.
A pesar que con el uso de agentes alquilantes la tasa de mortalidad se
redujo en un 62%, lográndose la remisión en aproximadamente el 70-90% de
los pacientes, la mortalidad en el primer año excede el 15%, el 50-66%
de los pacientes evolucionan a insuficiencia renal crónica (IRC)
terminal y la recurrencia de la enfermedad es del orden del 30 al 50%2, 9-11.
Es en este marco en el que surge la necesidad de nuevas terapias para
mejorar la efectividad y disminuir la toxicidad de los tratamientos
actuales. La plasmaféresis asociada a la inmunosupresión para casos de
gravedad demostró mejorar la sobrevida renal y el uso de agentes
biológicos como alternativa a las terapias convencionales parece ser una
futura opción terapéutica12, 13.
El objetivo de este estudio fue describir nuestra experiencia en una
población de 47 pacientes con diagnóstico de vasculitis asociada a ANCA,
sus características clínicas, epidemiológicas, los tratamientos
instaurados y la respuesta a los mismos.
vasculitis asociadas a anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos
(ANCA) comprenden a la granulomatosis de Wegener (GW), la poliangeítis
microscópica (PAM), el síndrome de Churg-Strauss (SChS) y la
glomerulonefritis necrotizante pauci-inmune o vasculitis limitada al
riñón (VLR)1.
Se caracterizan por la inflamación y necrosis de la pared vascular de
pequeños vasos y todas comparten, con una prevalencia variable, la
presencia de ANCA. Aproximadamente el 90% de los pacientes tienen
autoanticuerpos contra la proteína mieloperoxidasa (MPO-ANCA) o contra
la enzima proteinasa-3 (PR3-ANCA)2.
Este grupo de entidades se considera la forma más común de vasculitis sistémica primaria de pequeños vasos en adultos3, 4.
La incidencia anual global de las vasculitis asociadas a ANCA, con
tendencia en aumento en los últimos años, es de 20 casos por 1 000 000
de habitantes, siendo de entre 2.1 a 15 en GW, 2.1 a 17.5 en PAM y 0.5 a
3.1 en SChS, mostrando variaciones geográficas e inter-étnicas. El pico de incidencia de las mismas se observa en el grupo etario de 55 a 74 años5.
Las vasculitis de pequeños vasos comparten características patogénicas y patológicas y pueden tener formas clínicas similares6-8.
Las manifestaciones clínicas son variadas, pudiendo limitarse solo al
riñón o comprometer la vía aérea superior, los pulmones, la piel y otros
órganos en diferentes combinaciones. El compromiso renal ocurre en el
70% de los pacientes y se suele manifestar como una glomerulonefritis
rápidamente progresiva. El compromiso pulmonar se observa en
aproximadamente la mitad de los pacientes y puede variar desde cuadros
clínicos con infiltrados pulmonares o nódulos hasta formas severas como
la hemorragia pulmonar2, 7, 8.
El tratamiento se basa principalmente en el uso de un esquema de inducción con glucocorticoides y ciclofosfamida9, 10.
A pesar que con el uso de agentes alquilantes la tasa de mortalidad se
redujo en un 62%, lográndose la remisión en aproximadamente el 70-90% de
los pacientes, la mortalidad en el primer año excede el 15%, el 50-66%
de los pacientes evolucionan a insuficiencia renal crónica (IRC)
terminal y la recurrencia de la enfermedad es del orden del 30 al 50%2, 9-11.
Es en este marco en el que surge la necesidad de nuevas terapias para
mejorar la efectividad y disminuir la toxicidad de los tratamientos
actuales. La plasmaféresis asociada a la inmunosupresión para casos de
gravedad demostró mejorar la sobrevida renal y el uso de agentes
biológicos como alternativa a las terapias convencionales parece ser una
futura opción terapéutica12, 13.
El objetivo de este estudio fue describir nuestra experiencia en una
población de 47 pacientes con diagnóstico de vasculitis asociada a ANCA,
sus características clínicas, epidemiológicas, los tratamientos
instaurados y la respuesta a los mismos.
Materiales y métodos
El
estudio incluyó a todos los pacientes con diagnóstico de vasculitis
asociadas a ANCA asistidos en la Unidad de Inmunología del Hospital Dr.
Carlos G. Durand de la Ciudad de Buenos Aires, en el período comprendido
entre noviembre de 1997 y septiembre de 2011. El diagnóstico de
vasculitis y su clasificación se realizó en base a las características
clínicas, hallazgos histopatológicos y/o presencia de marcadores
específicos según los criterios diagnósticos del American College of Rheumatology,
la Conferencia de Consenso de Chapel Hill para vasculitis sistémicas
primarias asociadas a ANCA y las recomendaciones del Grupo EULAR (European League Against Rheumatism) para conducir estudios o ensayos clínicos en vasculitis sistémicas primarias1, 14-16.
Se analizaron las historias clínicas de cada paciente consignando las
características epidemiológicas, las manifestaciones clínicas al inicio
y durante la evolución, la extensión y la clasificación de la
enfermedad, el tratamiento instaurado y la respuesta al mismo, y el daño
provocado por la enfermedad. Se analizaron los datos de laboratorio y
anatomopatológicos
La estadificación de enfermedad en cada paciente se estableció de acuerdo a la clasificación del Grupo EUVAS (European Vasculitis Study Group) en localizada, sistémica temprana, generalizada, grave y refractaria17.
Se denominaron refractarios a aquellos pacientes que no presentaran
cambios en la actividad o aumentaran la misma luego de cuatro semanas de
tratamiento convencional con glucocorticoides y ciclofosfamida para las
formas agudas, o a los que no tuvieron al menos 50% de la disminución
de la actividad luego de seis semanas; o enfermedad crónica persistente
luego de 12 semanas de tratamiento convencional16, 17.
Se consideró respuesta al tratamiento a una reducción mayor o igual
al 50% en la actividad de la enfermedad, evaluada utilizando el Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) y BVAS/GW18, 19.
Se definió como remisión a la ausencia completa de actividad de la
enfermedad, incluyendo no solo las manifestaciones vasculíticas sino
también a las granulomatosas, por al menos tres meses con una dosis
máxima de glucocorticoides de 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
Se consideró recaída a la recurrencia o nueva aparición de actividad
atribuible a inflamación activa, y se las diferenció en mayores cuando
comprometían a un órgano vital o amenazaban la vida, y menores cuando no
reunían los requisitos anteriores16. Se definió muerte temprana a la ocurrida durante los primeros seis meses de la enfermedad11.
El daño permanente ocasionado por la enfermedad se consideró como la
evolución a insuficiencia renal terminal, enfermedad pulmonar crónica,
hipoacusia, deformidad en golpe de sable, ceguera o muerte9.
En aquellos pacientes en los cuales el tiempo desde la última
consulta fue mayor a seis meses se realizó un llamado telefónico y se
obtuvieron datos respecto a la evolución de la enfermedad y controles
médicos realizados. Consideramos paciente en seguimiento a todos
aquellos que fueron evaluados en los últimos dos meses previos a la
finalización de la recolección de datos o que se encuentran en contacto a
distancia. Se consideró tiempo de seguimiento al tiempo transcurrido
desde la fecha de primera consulta hasta la de la última consulta,
contacto telefónico u óbito.
En todos los casos se realizaron
análisis de laboratorio con determinación de ANCA por
inmunofluorescencia indirecta (IFI), de anticuerpos anti-PR3, anti-MPO y
anti-membrana basal glomerular (AMBG) por enzimoinmunoanálisis (ELISA),
anticuerpos anti-nucleares (ANA) por IFI utilizando como sustrato
células Hep-2, determinación de los componentes C3 y C4 del complemento
por inmunodifusión radial o nefelometría, y crioglobulinas.
estudio incluyó a todos los pacientes con diagnóstico de vasculitis
asociadas a ANCA asistidos en la Unidad de Inmunología del Hospital Dr.
Carlos G. Durand de la Ciudad de Buenos Aires, en el período comprendido
entre noviembre de 1997 y septiembre de 2011. El diagnóstico de
vasculitis y su clasificación se realizó en base a las características
clínicas, hallazgos histopatológicos y/o presencia de marcadores
específicos según los criterios diagnósticos del American College of Rheumatology,
la Conferencia de Consenso de Chapel Hill para vasculitis sistémicas
primarias asociadas a ANCA y las recomendaciones del Grupo EULAR (European League Against Rheumatism) para conducir estudios o ensayos clínicos en vasculitis sistémicas primarias1, 14-16.
Se analizaron las historias clínicas de cada paciente consignando las
características epidemiológicas, las manifestaciones clínicas al inicio
y durante la evolución, la extensión y la clasificación de la
enfermedad, el tratamiento instaurado y la respuesta al mismo, y el daño
provocado por la enfermedad. Se analizaron los datos de laboratorio y
anatomopatológicos
La estadificación de enfermedad en cada paciente se estableció de acuerdo a la clasificación del Grupo EUVAS (European Vasculitis Study Group) en localizada, sistémica temprana, generalizada, grave y refractaria17.
Se denominaron refractarios a aquellos pacientes que no presentaran
cambios en la actividad o aumentaran la misma luego de cuatro semanas de
tratamiento convencional con glucocorticoides y ciclofosfamida para las
formas agudas, o a los que no tuvieron al menos 50% de la disminución
de la actividad luego de seis semanas; o enfermedad crónica persistente
luego de 12 semanas de tratamiento convencional16, 17.
Se consideró respuesta al tratamiento a una reducción mayor o igual
al 50% en la actividad de la enfermedad, evaluada utilizando el Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) y BVAS/GW18, 19.
Se definió como remisión a la ausencia completa de actividad de la
enfermedad, incluyendo no solo las manifestaciones vasculíticas sino
también a las granulomatosas, por al menos tres meses con una dosis
máxima de glucocorticoides de 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
Se consideró recaída a la recurrencia o nueva aparición de actividad
atribuible a inflamación activa, y se las diferenció en mayores cuando
comprometían a un órgano vital o amenazaban la vida, y menores cuando no
reunían los requisitos anteriores16. Se definió muerte temprana a la ocurrida durante los primeros seis meses de la enfermedad11.
El daño permanente ocasionado por la enfermedad se consideró como la
evolución a insuficiencia renal terminal, enfermedad pulmonar crónica,
hipoacusia, deformidad en golpe de sable, ceguera o muerte9.
En aquellos pacientes en los cuales el tiempo desde la última
consulta fue mayor a seis meses se realizó un llamado telefónico y se
obtuvieron datos respecto a la evolución de la enfermedad y controles
médicos realizados. Consideramos paciente en seguimiento a todos
aquellos que fueron evaluados en los últimos dos meses previos a la
finalización de la recolección de datos o que se encuentran en contacto a
distancia. Se consideró tiempo de seguimiento al tiempo transcurrido
desde la fecha de primera consulta hasta la de la última consulta,
contacto telefónico u óbito.
En todos los casos se realizaron
análisis de laboratorio con determinación de ANCA por
inmunofluorescencia indirecta (IFI), de anticuerpos anti-PR3, anti-MPO y
anti-membrana basal glomerular (AMBG) por enzimoinmunoanálisis (ELISA),
anticuerpos anti-nucleares (ANA) por IFI utilizando como sustrato
células Hep-2, determinación de los componentes C3 y C4 del complemento
por inmunodifusión radial o nefelometría, y crioglobulinas.
Resultados
El estudio incluyó a 47 pacientes con diagnóstico de vasculitis
asociadas a ANCA, 29 mujeres (62%) y 18 varones (38%), con una edad
promedio en el momento de la última consulta de 54.1 ± 15.9 años (rango
20 a 83). En 23 (49%) se diagnosticó GW, 11 mujeres y 12 varones, con
una edad promedio en el momento de la última consulta de 55.1 ± 16.1
años (rango 26 a 82). En 15 (32%) se diagnosticó PAM, 12 mujeres y tres
varones, con una edad promedio en el momento de la última consulta de
57.9 ± 16.1 años (rango 31 a 83). En nueve (19%) se diagnosticó VLR,
seis mujeres y tres varones, con una edad promedio en el momento de la
última consulta de 46.9 ± 15.1 años (rango 20 a 62). Al finalizar el
estudio, 26 (55%) continuaban en seguimiento, en nueve (19%) se perdió
el seguimiento y 12 (26%) habían fallecido. El tiempo promedio de seguimiento fue de 35.2 ± 38.9 meses (rango 1 a 150) (Tabla 1).
TABLA 1.- Vasculitis asociada a ANCA: pacientes, características, demora diagnóstica y tiempo de seguimiento
(1)Expresado en número de pacientes y porcentaje respecto al total; (2)Edad expresada en años: promedio ± DE (rango); (3)Tiempo entre inicio de síntomas y diagnóstico expresada en meses: promedio ± DE (rango). (4)Tiempo
de seguimiento expresado en meses: promedio ± DE (rango). GW:
granulomatosis de Wegener; PAM: panarteritis microscópica, VLR:
vasculitis limitada al riñón.
(1)Expresado en número de pacientes y porcentaje respecto al total; (2)Edad expresada en años: promedio ± DE (rango); (3)Tiempo entre inicio de síntomas y diagnóstico expresada en meses: promedio ± DE (rango). (4)Tiempo
de seguimiento expresado en meses: promedio ± DE (rango). GW:
granulomatosis de Wegener; PAM: panarteritis microscópica, VLR:
vasculitis limitada al riñón.
La
edad de inicio de síntomas fue de 50.6 ± 14.9 años (rango 20 a 77). La
edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 51 ± 15 años (rango
20 a 77). El tiempo promedio entre el inicio de los síntomas y el
momento del diagnóstico fue de 6.1 ± 11.1 meses (rango 1 a 60) (Tabla 1).
En 31 (66%) pacientes el tiempo entre el inicio de los síntomas y el
diagnóstico fue de 0-3 meses, en cuatro (8%) de 3-6 meses, en siete
(15%) de 6-12 meses y en cinco (11%) de más de 12 meses.
Las
formas clínicas de inicio más frecuentes fueron: el compromiso renal en
38 (81%) pacientes, seguido por el pulmonar en 17 (36%), el
otorrinolaringológico (ORL) en 11 (23%), el oftálmico en seis (13%),
cutáneo en tres (6%), del sistema nervioso periférico (SNP) en tres, del
sistema nervioso central (SNC) en uno (2%), y del tejido mamario en
otro. Inicialmente, 17 (36%) asociaron el compromiso renal al pulmonar
(RP) y seis (13%) presentaron simultáneamente compromiso renal, pulmonar
y otorrinolaringológico (RPO). Treinta y siete (79%) presentaron
insuficiencia renal de inicio, de los cuales 26 (55%) requirieron
hemodiálisis (Tabla 2).
edad de inicio de síntomas fue de 50.6 ± 14.9 años (rango 20 a 77). La
edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 51 ± 15 años (rango
20 a 77). El tiempo promedio entre el inicio de los síntomas y el
momento del diagnóstico fue de 6.1 ± 11.1 meses (rango 1 a 60) (Tabla 1).
En 31 (66%) pacientes el tiempo entre el inicio de los síntomas y el
diagnóstico fue de 0-3 meses, en cuatro (8%) de 3-6 meses, en siete
(15%) de 6-12 meses y en cinco (11%) de más de 12 meses.
Las
formas clínicas de inicio más frecuentes fueron: el compromiso renal en
38 (81%) pacientes, seguido por el pulmonar en 17 (36%), el
otorrinolaringológico (ORL) en 11 (23%), el oftálmico en seis (13%),
cutáneo en tres (6%), del sistema nervioso periférico (SNP) en tres, del
sistema nervioso central (SNC) en uno (2%), y del tejido mamario en
otro. Inicialmente, 17 (36%) asociaron el compromiso renal al pulmonar
(RP) y seis (13%) presentaron simultáneamente compromiso renal, pulmonar
y otorrinolaringológico (RPO). Treinta y siete (79%) presentaron
insuficiencia renal de inicio, de los cuales 26 (55%) requirieron
hemodiálisis (Tabla 2).
TABLA 2.- Manifestaciones clínicas al inicio de la enfermedad y durante el seguimiento
Seg.:
Seguimiento, ORL: otorrinolaringológico, SNP: sistema nervioso
periférico, SNC: sistema nervioso central, RP: renal-pulmonar, SRP:
síndrome riñón pulmón, RPO: renal-pulmonar-otorrinolaringológico
Seg.:
Seguimiento, ORL: otorrinolaringológico, SNP: sistema nervioso
periférico, SNC: sistema nervioso central, RP: renal-pulmonar, SRP:
síndrome riñón pulmón, RPO: renal-pulmonar-otorrinolaringológico
Durante la evolución de la enfermedad, 41 (87%) pacientes presentaron
compromiso renal, 26 (55%) pulmonar, 17 (36%) otorrinolaringológico, 11
(23%) oftálmico, nueve (19%) cutáneo, siete (15%) del sistema nervioso
periférico, cuatro (8%) articular, tres (6%) del sistema nervioso
central, uno (2%) gastrointestinal y otro de tejido mamario. Veintiséis
(55%) asociaron el compromiso RP y 11 de ellos presentaron compromiso RPO (Tabla 2).
De los 26 con afectación pulmonar, 16 (61%) presentaron hemorragia
alveolar asociada a compromiso renal como síndrome riñón-pulmón (SRP).
De ellos, nueve (2 PAM y 7 GW) presentaron SRP como forma de inicio, y
siete durante la evolución de la enfermedad.
Según la clasificación del Grupo EUVAS14,
durante la evolución de la enfermedad, 23 pacientes (49%) presentaron
formas generalizadas (G), 18 (38%) graves (S), cinco (11%) limitadas
(L), uno (2%) sistémica temprana (ST) y cuatro (8%) refractarias (R).
Las formas refractarias comprendieron a tres pacientes con GW, uno con
afectación localizada y dos con compromiso generalizado, y uno con PAM
generalizada (Tabla 3).
TABLA 3.- Estadificación de la enfermedad según clasificación del Grupo EUVAS14
GW: granulomatosis de Wegener, PAM: poliangeítis microscópica, VLR vasculitis limitada al riñón
GW: granulomatosis de Wegener, PAM: poliangeítis microscópica, VLR vasculitis limitada al riñón
De los 47 pacientes, 42 (89%) presentaron ANCA positivo. De ellos, 21
(50%) correspondieron a un patrón citoplasmático (ANCA-c), todos con GW,
y 21 (50%) correspondieron a un patrón perinuclear (ANCA-p): 15 con
diagnóstico de PAM, cinco VLR y uno GW. En cinco (4 VLR y 1 GW limitada)
la determinación de ANCA fue negativa. La especificidad de ANCA
correspondió a la presencia de anticuerpos anti-PR3 en todos los casos
con ANCA-c positivo y en un caso de ANCA-p positivo (en un paciente con
GW), y a la presencia de anticuerpos anti-MPO en 20 casos de ANCA-p
positivos (en pacientes con diagnóstico de PAM y VLR). El resto de los
estudios inmunológicos realizados (ANA, AMBG, Crioglobulinas, C3, C4) no
arrojaron datos significativos, descartándose otras entidades con
formas de presentación similar.
En 38 (81%) pacientes se
realizaron biopsias al inicio de la enfermedad; en todas ellas se
informaron hallazgos compatibles con vasculitis. Treinta y tres
correspondieron a biopsias renales, dos de senos paranasales, dos de
tejido orbitario y una de nervio periférico y cutánea simultánea. En
cuatro pacientes en los que se realizó biopsia renal también se
biopsiaron otros tejidos (pulmonar, cutáneo y mamario).
De los 47
pacientes, cuatro (8%), con IRC terminal y requerimiento de diálisis, no
recibieron tratamiento inmunosupresor de inicio. De estos cuatro, tres
tenían diagnóstico de VLR: uno falleció a los días de realizado el
diagnóstico; el segundo discontinuó el seguimiento; y el último no
recibió tratamiento por presentar esclerosis renal sin manifestaciones
extrarrenales, continuando en seguimiento. El restante, con PAM, inició
la enfermedad con el compromiso renal y el diagnóstico se realizó en
forma retrospectiva luego de 13 meses por compromiso pulmonar;
actualmente continúa en seguimiento y se encuentra en remisión a pesar
de no haber recibido tratamiento durante la evolución de su enfermedad.
De los 43 que recibieron tratamiento de inicio, 32 (74%) fueron
tratados con glucocorticoides (GC) y ciclofosfamida (CF), 6 (14%) con GC
como monoterapia, cuatro (9%) con GC y metotrexato (MTX) y uno (2%) con
GC y azatioprina (AZA). (Tabla 4).
TABLA 4.- Pacientes con vasculitis asociada a ANCA. Tratamiento inicial
GW:
granulomatosis de Wegener, PAM: poliangeítis microscópica, VLR
vasculitis limitada al riñón, GC: glucocoticoides, CF: ciclofosfamida,
AZA: azatioprina, MTX: metotrexate
GW:
granulomatosis de Wegener, PAM: poliangeítis microscópica, VLR
vasculitis limitada al riñón, GC: glucocoticoides, CF: ciclofosfamida,
AZA: azatioprina, MTX: metotrexate
De los 32 que fueron tratados con CF y GC, en 30 la administración de
CF se realizó en forma de pulsos mensuales endovenosos (EV), y en dos,
por vía oral (VO). De ellos, 15 presentaron formas generalizadas, 16
graves y solo uno tuvo una forma localizada. De los 30 que recibieron GC
y CF EV, nueve (9%) realizaron plasmaféresis simultáneamente (8 por
compromiso RP, y uno por compromiso renal y oftalmológico).
Seis
(13%) recibieron solo GC: tres con diagnóstico de GW, dos con PAM y uno
con VLR. De estos seis, cinco (83%) presentaron formas generalizadas de
inicio y uno compromiso localizado. De los que presentaron formas
generalizadas, tres debutaron con compromiso renal, dos de ellos con IR y
requerimiento de diálisis sin actividad extrarrenal, y dos con SRP.
Cuatro fueron tratados con MTX y GC; tres de ellos presentaban GW
localizadas y uno PAM sistémica temprana. Uno con GW localizada de
inicio fue tratado durante siete meses con GC y AZA por fibrosis
pulmonar; durante el tratamiento presentó una recaída pulmonar con
compromiso renal y murió al mes de haber recibido CF EV.
De
los 30 tratados con CF EV y GC, seis (20%) fallecieron durante el
período de inducción, cinco (17%) se encuentran realizando el
tratamiento de inducción con respuesta, de dos (6.5%) se desconoce la
evolución posterior inmediata al inicio del tratamiento y dos (6.5%)
realizaron tratamiento por menos de seis meses. En los 15 (50%)
restantes, que completaron los seis meses de tratamiento de inducción,
se realizó un descenso gradual de GC; en 11 (73%) de ellos se continuó
el tratamiento de mantenimiento con pulsos de CF trimestrales y en
cuatro (27%) con azatioprina por vía oral.
De los 32 tratados con
GC-CF, 24 (75%) presentaron respuesta al tratamiento, 19 (59%) con
remisión completa, con una duración promedio del tratamiento de 19.7
meses (rango 2 a 54), y un tiempo promedio de remisión de 42.6 meses
(rango 6 a 143). Siete (4 GW y 3 PAM) de los 19 con remisión completa
(37%) presentaron recaídas mayores comprometiendo el riñón o el pulmón.
Seis habían realizado tratamiento por menos de dos años; cuatro de estos
con suspensión del tratamiento por evolución a IRC y ausencia de
actividad extrarrenal, uno con suspensión de la terapia por dosis
acumulada de CF y otro por recaídas durante el mantenimiento.
Todos los que recibieron sólo GC tuvieron respuesta inicial con remisión
completa, con un tiempo promedio de remisión de 32.5 meses (rango 6 a
57). Tres (50%) presentaron recaídas: dos PAM con recaídas mayores
comprometiendo el pulmón y una GW con una recaída menor con compromiso
otorrinolaringológico y oftalmológico. Ninguno de ellos realizó
tratamiento por más de un año; la duración de tratamiento promedio fue
de 7.6 meses (rango 2 a 12).
De los cuatro tratados con GC y MTX,
tres, actualmente en tratamiento, se encuentran en remisión, con un
tiempo promedio de remisión de cinco meses (rango 3 a 7). El restante,
con GW orbitaria, no respondió a los GC asociados a MTX ni a CF en
pulsos mensuales EV, ni a la radioterapia, por lo cual se lo consideró
refractario y se lo trato con AZA y rituximab lográndose respuesta por
más de 12 meses.
En forma global, considerando a los 43 que
recibieron tratamiento, 33 (77%) presentaron respuesta y 29 (67%)
remisión completa, con un tiempo de remisión promedio de 35.3 meses
(rango 2 a 143). Once (26%) presentaron recaídas. En 10 (91%) fueron
recaídas mayores y en un caso, con GW (9%), se trató de una recaída
menor, con compromiso ORL y orbitario (Tabla 5).
TABLA 5.- Tratamiento de pacientes con recaídas de la enfermedad
GW:
granulomatosis de Wegener, PAM: poliangeítis microscópica, VLR
vasculitis limitada al riñón, GC: glucorticoides, CF: Ciclofosfamida,
AZA: azatioprina, RTX: rituximab, MTX: metotrexate, PL: plasmaferesis,
Enf.: enfermedad, estadif: estadificación, Trat.: Tratamiento, D de
trat.: duración de tratamiento
P: pacientes, G: formas
generalizadas, S: formas graves Re: formas refractarias R: renal, P:
Pulmonar, ORL otorrinolaringológica, SNC: sistema nervioso central, SNP:
sistema nervioso periférico, OFT oftalmológico, C: cutáneo, GI
gastrointestinal. IRC insuficiencia renal crónica, DAV disminución de
agudeza visual. desc: desconocido, RESP: respuesta.
GW:
granulomatosis de Wegener, PAM: poliangeítis microscópica, VLR
vasculitis limitada al riñón, GC: glucorticoides, CF: Ciclofosfamida,
AZA: azatioprina, RTX: rituximab, MTX: metotrexate, PL: plasmaferesis,
Enf.: enfermedad, estadif: estadificación, Trat.: Tratamiento, D de
trat.: duración de tratamiento
P: pacientes, G: formas
generalizadas, S: formas graves Re: formas refractarias R: renal, P:
Pulmonar, ORL otorrinolaringológica, SNC: sistema nervioso central, SNP:
sistema nervioso periférico, OFT oftalmológico, C: cutáneo, GI
gastrointestinal. IRC insuficiencia renal crónica, DAV disminución de
agudeza visual. desc: desconocido, RESP: respuesta.
De los 11 tratados por sus recaídas, dos discontinuaron el seguimiento,
cuatro fallecieron debido a la recaída de la enfermedad, tres
presentaron remisión completa y dos se comportaron como refractarios; en
uno de estos casos se hizo necesario agregar un agente biológico a la
inmunosupresión para lograr respuesta y el otro falleció por una causa
no relacionada con actividad de la enfermedad.
Del total de los
tratados cuatro (9%) fueron refractarios, tres GW y una PAM. Tres de
ellos luego de una recaída, a pesar de haber logrado la remisión
inicial, y el restante con actividad persistente desde el inicio. En dos
se pudo agregar al cambio de inmunosupresor rituximab obteniéndose
respuestas mayores al año. Los dos restantes evolucionaron, uno con actividad persistente a pesar del cambio de inmunosupresión y el otro con recaidas intratratamiento (Tabla 6).
TABLA 6.- Tratamiento de pacientes con enfermedad refractaria
GW:
granulomatosis de Wegener, PAM: panarteritis microscópica, VLR
vasculitis limitada al riñón, Enf.: enfermedad, estadif.:
estadificación, trat. Tratamiento, act. Persistente: actividad
persistente, GC: glucorticoides, CF: ciclofosfamida, AZA: azatioprina,
RTX: rituximab, MTX: metotrexate, PL: plasmaferesis, D de trat.:
duración de tratamiento. P: pacientes, G: formas generalizadas, S:
formas graves Re: formas refractarias R: renal, P: Pulmonar, ORL
otorrinolaringológica, SNC: sistema nervioso central, SNP: sistema
nervioso periférico, OFT oftalmológico, C: cutáneo, GI gastrointestinal.
IRC insuficiencia renal crónica, DAV disminución de agudeza visual.
desc: desconocido, RESP: respuesta.
GW:
granulomatosis de Wegener, PAM: panarteritis microscópica, VLR
vasculitis limitada al riñón, Enf.: enfermedad, estadif.:
estadificación, trat. Tratamiento, act. Persistente: actividad
persistente, GC: glucorticoides, CF: ciclofosfamida, AZA: azatioprina,
RTX: rituximab, MTX: metotrexate, PL: plasmaferesis, D de trat.:
duración de tratamiento. P: pacientes, G: formas generalizadas, S:
formas graves Re: formas refractarias R: renal, P: Pulmonar, ORL
otorrinolaringológica, SNC: sistema nervioso central, SNP: sistema
nervioso periférico, OFT oftalmológico, C: cutáneo, GI gastrointestinal.
IRC insuficiencia renal crónica, DAV disminución de agudeza visual.
desc: desconocido, RESP: respuesta.
De los 26 en seguimiento, todos tuvieron respuesta al tratamiento al
final del estudio, y 20 (77%) alcanzaron la remisión, encontrándose 13
de ellos sin tratamiento y siete en tratamiento.
En relación a las
secuelas asociadas a la enfermedad, entre los 41 pacientes con
compromiso renal, 15 (37%) evolucionaron a IRC (7 PAM, 4 GW, 4 VLR). De
los 17 con GW con compromiso ORL, dos (12%) evolucionaron con deformidad
en golpe de sable y otros dos con hipoacusia. De los 11 con GW y
afectación oftálmica, cuatro (36%) tuvieron pérdida de visión. De los 26
con PAM y compromiso pulmonar, uno (4%) evolucionó a una afección
pulmonar crónica.
Durante el estudio fallecieron 12 (26%): nueve
(75%) con GW, dos (17%) con PAM y uno con VLR (8%). Siete (58%) murieron
en forma temprana (5 GW, 1 PAM, 1 VLR), todos los cuales tuvieron
formas de compromiso grave. Cinco (42%) fallecieron durante el
seguimiento, cuatro de ellos por una recaída (2 GW generalizadas, 1 GW
grave, 1 PAM generalizada refractaria) y el restante (GW generalizada)
por una causa no identificada.
Discusión
Presentamos una serie de 47 pacientes con diagnóstico de vasculitis
asociadas a ANCA. La enfermedad más frecuentemente diagnosticada fue la
GW, en casi la mitad de los casos, seguida por la PAM y la VLR,
coincidiendo con lo descripto en otras series4, 5.
La ausencia de pacientes con diagnóstico de SChS en nuestra serie
podría deberse a su menor prevalencia o a que éstos son asistidos por
otras especialidades debido a su forma de presentación clínica inicial
con rinitis, pólipos nasales y asma.
La edad promedio al diagnóstico fue similar a la comunicada por otros autores, excepto en la PAM que fue inferior4, 5.
A pesar de que en la bibliografía no se ha podido determinar un claro
predominio de sexo, hemos observado una distribución a favor del sexo
femenino, a expensas de los pacientes con PAM y VLR, coincidiendo con
los resultados de Di Benedetto y col.20. En el subgrupo con GW, al igual que en otros informes, no se observó tal predominio4, 5, 20.
En la mayoría de los casos el diagnóstico se realizó dentro de
los tres meses a partir del comienzo de los síntomas, correspondiendo
principalmente a pacientes con compromiso renal, pulmonar o la
asociación de ambos, y, por ende, con mayor sospecha diagnóstica
inicial. Considerando cada enfermedad por separado, el retraso
diagnostico fue menor en el grupo con VLR, posiblemente debido a la
presentación con formas de compromiso renal de gravedad. Los casos con
mayor demora diagnóstica comprendieron a las formas localizadas y formas
iniciales atípicas o con insuficiencia renal terminal, sin sospecha de
la enfermedad hasta la aparición de una manifestación extrarrenal
posterior. Estas presentaciones también se han asociado a más demora
diagnóstica en la bibliografia2, 9, 10.
Las formas clínicas de inicio más frecuentes fueron las
caracterizadas por compromiso renal, pulmonar, otorrinolaringológico y
oftálmico, en forma coincidente con lo informado en la literatura6, 7, 9. La frecuencia de compromiso renal fue levemente superior a la comunicada en otras series, en las cuales no sobrepasa el 80%7.
Esto podría explicarse por la inclusión del subgrupo de pacientes con
diagnóstico de VLR, y por la alta frecuencia de compromiso renal en el
subgrupo con PAM de nuestra serie6, 10. La frecuencia de compromiso renal en la GW fue similar a lo informado previamente6, 9.
La insuficiencia renal de inicio se observó en el 79%, requiriendo
iniciar hemodiálisis en más de la mitad de los casos. Estas cifras
elevadas con respecto a otras series representarían una mayor gravedad
en la presentación en nuestro grupo9, 10.
La asociación de manifestaciones renales y pulmonares se observó en más
de la mitad de los pacientes, con una frecuencia similar a la
comunicada en la bibliografía2.
El compromiso pulmonar fue más frecuente en la PAM, con una incidencia elevada en relación al 30-50% mencionada en otras series6, 10, 22. En el subgrupo con GW se observó una menor frecuencia de compromiso pulmonar con respecto al 85-90% descriptos6, 9, 10, 22. La forma de presentación más frecuente fue la hemorragia alveolar, de modo similar a lo observado por otros autores23.
Esta manifestación se observó, en algunos casos, como la primera
expresión clínica de la enfermedad, siendo esto más frecuente en el
subgrupo con GW, mientras que, en otros casos, se presentó durante el
curso de la enfermedad, particularmente entre los pacientes con PAM. Es
de notar que todos los pacientes de nuestra serie con afectación
pulmonar presentaron, además, compromiso renal, no habiéndose observado
compromiso pulmonar aislado, en contraste con lo descripto por otros
grupos21.
La forma de presentación más frecuente entre los que presentaron
compromiso ORL, al igual que en otras series publicadas, fue la
rinosinusitis, observada especialmente entre pacientes con GW y, en
menor medida, en pacientes con PAM7, 9, 23. La frecuencia de compromiso ORL en el subgrupo con GW fue menor a la esperada6, 9.
El compromiso oftálmico se observó sólo en aquellos con GW,
predominando las formas de presentación con escleritis/epiescleritis.
La frecuencia de compromiso de sistema nervioso fue levemente
inferior respecto a la descripta en la literatura, y predominantemente
involucrando al SNP2, 6. Se observó principalmente entre los pacientes con PAM, aunque su incidencia resulta inferior a la comunicada10.
En nuestra serie sólo una baja proporción presentó formas de compromiso
limitado, correspondiendo a afectación ORL, oftálmica o ambas.
La presencia de ANCA en suero se observó en todos los pacientes con
formas de vasculitis con compromiso sistémico, en la mayoría de quienes
presentaron formas localizadas de GW y en la mitad de las formas
limitadas al riñón, confirmando la utilidad clínica del marcador en el
diagnóstico de formas sistémicas y en la GW localizada, y la posible
ausencia del mismo en la vasculitis limitada al riñón6, 7, 9, 24.
Con respecto al tratamiento, las tasas de respuesta, remisión y
recaídas fueron similares a las comunicadas en otras series2, 9, 11.
En la mayoría de los casos, debido a la gravedad inicial del cuadro
clínico, se realizó tratamiento de inducción con CF y GC, observándose
en este grupo tasas de respuesta y de remisión completa inferiores a los
comunicados previamente en la literatura2, 9, 11.
Estas diferencias observadas podrían estar relacionadas a una mayor
gravedad en la presentación entre los pacientes incluidos en nuestra
serie. La tasa de recaídas fue similar a la informada por otros autores2, 9, 11.
La tasa de recaídas para GW es del 50% y para PAM del 30-34% según diferentes series2, 9-11.
Comparadas con estos datos, en nuestro grupo fueron menos frecuentes
para GW y coincidentes para PAM, siendo las mismas mayores pulmonares o
renales. El tratamiento en forma incompleta se puede relacionar con la
posibilidad de recaídas ya que casi la totalidad de los que
experimentaron recaídas no completaron el tratamiento. En el grupo con
VLR no se observaron recaídas considerando que estos casos evolucionaron
con el tratamiento hacia una normalización de la función renal, sin
recaídas posteriores; o hacia la insuficiencia renal crónica o terminal
y/o la muerte.
Sólo en una baja proporción se observaron
presentaciones clínicas refractarias. Entre éstas predominaron las
formas de GW localizada con compromiso oftalmológico, particularmente
orbitario. A pesar de ser formas de progresión lenta sin compromiso de
órganos vitales, la actividad persistente en estos casos llevó a
secuelas irreversibles como la afectación de la visión, de modo similar a
lo descripto por otros autores25, 26.
En la literatura actual existe controversia acerca de la utilidad
del tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab en las
formas granulomatosas27.
A pesar de ello, dos pacientes de nuestra serie que se comportaron como
refractarios a esquemas de primera línea y fueron luego tratados con
este agente, asociado a otros inmunosupresores, presentaron respuesta al
tratamiento por un tiempo superior a un año, encontrándose sin
actividad al momento de finalizar el estudio.
La mortalidad en
nuestra serie fue elevada en comparación con las tasas informadas por
otros autores, que varían del 8 al 20%9, 11.
Una importante proporción falleció en forma temprana; todos ellos
presentaron formas de compromiso grave. Todos los óbitos acontecidos en
forma tardía por una causa asociada a la enfermedad, ocurrieron por una
recaída mayor.
Dentro de las distintas entidades clínicas
consideradas, la GW presentó la mayor gravedad desde el inicio y mayor
tasa de mortalidad. Los pacientes con PAM presentaron una mortalidad
menor, a pesar de una mayor tasa de recaídas, y fue la entidad que más
frecuentemente evolucionó a IRC. Los pacientes con VLR no presentaron
una mortalidad elevada ni recaídas, pero una proporción considerable
desarrolló IRC. Al comparar la frecuencia de manifestaciones y formas de
evolución observadas en nuestra serie con la comunicada previamente en
otros trabajos, debe considerarse como posible limitación el menor
número de pacientes incluidos.
Las vasculitis asociadas a ANCA
continúan siendo enfermedades de alta morbilidad y mortalidad, a pesar
de las mejorías logradas con los tratamientos inmunosupresores.
Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés.
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Recibido: 7-VI-2012
Aceptado: 6-XI-2012
Aceptado: 6-XI-2012
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